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2023生酮饮食在多囊卵巢综合征治疗中的价值摘要生酮饮食作为一种非药物的治疗手段，通过模拟饥饿状态，使肝脏代谢脂肪酸产生酮体提供能量，并具有抗炎等作用，影响多种疾病的发生与发展,在多囊卵巢综合征(Po1yCyStiCOVarySyndrOme,PCoS)的治疗中亦具有重要价值。此疗法可以有效管理PCOS患者的体重，改善卵巢功能，调节代谢紊乱，改善心理健康，其安全性和有效性已经得到越来越多的循证医学证据的支持。多囊卵巢综合征(PO1yCyStiCovarysyndrome,PCoS)是一种由遗传及环境因素共同导致的内分泌代谢性疾病，影响全球10%15%的女性1oPCOS的发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为由遗传、环境等因素所致下丘脑促性腺激素释放激素的分泌异常，导致垂体分泌过多的促黄体生成素(IUteiniZinghormone；1H)z从而诱发排卵功能障碍和高雄激素血症。高胰岛素血症以及胰岛素抵抗在PCOS的病理生理中起到关键作用。胰岛素可促进糖元、脂肪合成，抑制脂肪分解，导致脂肪堆积，肥胖、糖脂代谢异常、炎症又进一步加剧胰岛素抵抗，多种环节相互影响，进一步发生糖耐量异常、代谢综合征，最后进展为PCOS,亦增加糖尿病和心血管疾病等风险2oPCOS临床影响非常广泛，显著增加患者胰岛素抵抗、2型糖尿病、高雄激素血症、不孕等疾病发病风险，严重影响患者的生活及健康3o超过半数的PCOS患者合并肥胖，其胰岛素抵抗、代谢异常以及不孕不育的风险进一步增加，故减重对患者至关重要4o生活方式干预是PCOS首选的基础治疗方案，但效果差强人意。近期研究表明，对于同时合并肥胖的患者，生酮饮食在减重、降低胰岛素水平的同时，尚可改善高雄激素血症和排卵异常,是PCOS安全有效的治疗手段5o一、生酮饮食的特点和安全性1.特点：生酮饮食是一种严格限制碳水化合物、高脂肪、充足蛋白质的饮食模式。与地中海饮食相比，其突出特点是不强调丰富的食物组合，但饮食组份限制性更强，需要专业人士指导计算，按照特定饮食配比来维持营养性酮症的状态。由于严格限制碳水化合物，人体供能方式转变为消耗脂肪而不再利用碳水化合物。脂肪在肝脏中被转化为脂肪酸并产生酮体，作为主要能量来源,这是其与传统饮食模式最大的不同，由燃糖转变为燃脂。这使得酮体大量积累，导致营养性酮症6营养性酮症与糖尿病急性并发症酮症酸中毒有着显著区别，营养性酮症不是一种疾病，其pH、血糖及血酮均处于较为安全的状态，也没有胰岛素的不足。营养性酮症状态酮体水平T殳在0.63.0mmo1/1z与酮症酸中毒酮体水平（3mmo1/1,甚至10mmo1/1）有显著区别。生酮饮食最早应用于癫痫的治疗，后逐渐发现生酮饮食对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等都存在有益影响，可用于部分慢性疾病的治疗7早在20世纪20年代就有学者开始探索其在糖尿病治疗中的应用8目前，存在多种生酮饮食方案。早在1921年，美国医生Russe1Wi1der提出的经典生酮饮食对于碳水化合物的限制异常严格，在每日摄入能量中占比不超过4%,脂肪主要由长链三酰甘油提供，占比达90%91971年，芝加哥大学的HUettenI。Cher在此基础上提出了中链三酰甘油饮食,脂肪仍是热量主要来源占70%,主要由中链三酰甘油提供，碳水化合物和蛋白质的限制均略放宽10o约翰霍普金斯大学在2002年提出了改良阿斯特金饮食，碳水化合物每日摄入在1020g,但蛋白质摄入进一步增加，可占每日能量30%11随后，马萨诸塞州总医院在2005年提出低升糖指数治疗，碳水化合物限制略放宽,可占每日能量摄入10%,但关注食物血糖生成指数，禁止食用升糖指数超过50的食物11生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识（2018年版）12指出,生酮减脂饮食三大营养素供能比为脂肪70%75%、碳水化合物3%5%、蛋白质20%27%.生酮饮食期间需要定期监测血糖、血脂、血酮、尿酮等,以维持营养性酮症的状态13。2023年，Pao1i等14给予14例超重合并PCOS患者12周的改良生酮饮食干预，还添加了植物、草药提取物，包括大黄、蒲公英、黄连草、薄荷等以预防生酮饮食可能带来的便秘等不良反应。12周后，患者体重明显下降，体重指数平均下降约3kgm2,代谢相关标志物如血糖、胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasismode1assessmentforinsu1inresistance,HoMA-IR)均有明显下降，胰岛素抵抗改善显著，所有测得的内分泌生物标志物睾酮、游离睾酮、脱氢表雄酮、1Hx卵泡刺激素(fo11ic1estimu1atinghormonezFSH)、雌二醇、黄体酮、性激素结合球蛋白(SeXhormonebindingg1obu1in；SHBG)在短期内都有不同程度的改善，提示生酮饮食是针对PCOS的一种有效的治疗手段。受试者在12周内均未出现明显不良反应。然而，该项研究认为，生酮饮食的长期安全性仍是一个需要考虑的问题。在生酮饮食治疗癫痫的长期随访中，相关研究未发生严重的不良反应，生酮饮食总体安全性、有效性较好15。崔广霞等16的研究显示，18例PCOS患者在生酮饮食干预2个月期间，仅有个例出现便秘、疲劳乏力、尿酸升高等轻微不良反应，且在调整饮食结构、适当休息之后迅速缓解,表明生酮饮食干预PCOS具有较好的安全性。二、生酮饮食对PCoS的治疗功效1 .减重：生酮饮食对PCOS的治疗作用很大程度上与其减脂减重的效果有关，有不同的假说解释生酮饮食减重的机制。生酮饮食通过摄入过量的氨基酸，氨基酸氧化产生饱腹感，减少饥饿感来帮助患者减重17也有学者提出，与大脑供能来源改变，抑制脑神经肽Y的释放，酮体直接抑制食欲的作用有关。如果饮食过于单调，实验持续时间过长也会一定程度地影响受试者进食欲望。为了进一步研究生酮饮食对身体成分变化的影响，Cincione等18对PCOS患者进行为期45d的生酮饮食干预，患者体重平均下降9.4kg,体重指数平均下降3.6kgm2,腰围平均减少9.4cm,臀围平均减少8.1cm,腰臀比平均降低0.02;在体脂方面亦显著改善，平均下降7.9kg,去脂体重略有下降，平均约1.41kg,肌肉质量平均下降1.32kgo提示生酮饮食短期减重效果显著，且以减轻体脂为主，尽可能保留了肌肉质量。PCOS患者的尿酸浓度普遍高于健康女性，且高尿酸血症患者的比例随着体重指数的增加而显著增加19因此，为了进一步研究生酮饮食对不同尿酸浓度的PCOS超重或肥胖患者的影响，Yang等20将55例PCOS患者分为高尿酸血症组和非高尿酸血症组，进行12周的生酮饮食干预，非高尿酸血症组尿酸浓度在生酮饮食干预6周后显著增加第0周(338±50)mo11,第6周(500±139)mo11,P<0.001z达到了高尿酸血症组的尿酸浓度，在干预12周后又恢复至基线水平；而高尿酸血症组尿酸浓度没有明显变化。2组的体重均显著减轻高尿酸血症组(11.2±4.6)kg,非高尿酸血症组(14.7±4.8)kg,非高尿酸血症组体重减轻幅度更大。该研究认为，尿酸浓度可以作为生酮饮食干预有效性的预测指标。2 .改善代谢异常：除了生酮饮食的减重作用，亦有大量证据表明生酮饮食对于改善糖脂代谢有重要的影响21Pao1i等14报道,对有胰岛素抵抗的PCOS患者进行12周的生酮饮食干预，患者空腹血糖、胰岛素、HOMA-IRx三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等代谢指标均有显著降低，同时高密度脂蛋白胆固醇升高，改善了糖脂代谢。超重或肥胖的PCOS患者维生素D普遍缺乏或不足，而维生素D有调节内分泌、调节血糖血脂代谢的作用，与空腹血糖水平、胰岛素抵抗呈负相关。有研究对51例超重或肥胖PCoS患者进行为期4周的生酮饮食干预,患者空腹血糖、HbA1CxHOMA-IR显著下降，同时体脂降低明显，糖脂代谢改善，维生素D水平平均提高5.35ngm122o一方面，维生素D作为脂溶性维生素，储存于脂肪组织中，肥胖患者脂肪组织含量增多，使维生素D体积稀释，体重减轻后可使维生素D水平升高。另一方面，胰岛素抵抗状态下，胰岛素可下调成纤维细胞生长因子23,而后者通过抑制-羟化酶，减少活性维生素D的生成，故生酮饮食通过改善胰岛素抵抗间接促进了维生素D水平的提高23o3 .调节内分泌激素水平：高雄激素血症是PCOS的一大特征，卵巢雄激素分泌明显增加。高雄激素由高胰岛素血症引起，且高胰岛素血症会显著降低血清SHBG的水平。Cincione等24将144例PcOS患者分为2组，进行45d的生酮饮食和地中海饮食干预，多个PCOS相关激素异常得到显著改善总睾酮(-25.68±13.88)nmo11对(-18.39±14.12)nmo11P<0.001;1H(-5.51±3.23)IU1对(-3.07±1.80)IU1,P<0.001;FSH(2.59±1.04)IU1对(1.26±0.63)IU1zP<0.001;1HFSH(-1.99±1.56)对(1.30±1.09),P<0.0025HBG(18.08±8.84)nmo11M(9.10±3.89)nmo11fP<0.001;胰岛素(-21.64±15.34)IUm1对(-6.87±7.52)IUm1zP<0.001o与地中海饮食组患者相比，生酮饮食组患者的体重指数、体重、血糖、胰岛素和HOMA-IR等人体测量学和代谢参数也显著改善。此外，1H、1H/FSH比值、总睾酮及游离睾酮水平在2组中均显著降低，但这种降低在生酮饮食组中更明显，提示PCOS内分泌紊乱的消退。生酮饮食干预后患者FSH和SHBG的升高幅度大于地中海饮食干预患者。生酮饮食可以通过改善高胰岛素血症，进而减少卵巢雄激素的分泌，升高血清SHBG水平。4 .改善卵巢功能：生酮饮食可调节PCOS患者月经紊乱，改善不孕症。李健等25给予PCOS患者生酮饮食，干预12周后，月经紊乱改善率高达70.27%,29例不孕患者怀孕率达51.72%,总体代谢指标均有显著改善。为了进一步探究生酮饮食能否改善PCOS患者的卵巢功能,Magagnini等26对25例PCOS患者给予12周生酮饮食干预，反映卵巢功能的血清抗米勒管激素明显下降（从7.8ng/m1降至2ngm1）,黄体酮和SHBG则明显升高，同时胰岛素及雄激素水平均显著下降。抗米勒管激素主要用于评估卵巢储备功能，对于25-35岁的育龄期女性，正常值应在1.01.4ng/m1至3.54.0ng/m1,若水平低于0.51.1ng/m1,提示卵巢储备能力下降。该研究中，生酮饮食干预后抗米勒管激素降低，考虑患者排卵功能改善,排卵增加。研究显示，生酮饮食可以提高卵母细胞线粒体效率，但与生育能力的直接关系还需进一步证实27因此，生酮饮食可以在较短时间内改善PCOS患者高胰岛素血症，改善代谢，调节激素水平，改善排卵。尽管生酮饮食改善PCOS患者卵巢功能，但其潜在机制仍然未知。1iu等28对脱氢表雄酮诱导的PCOS小鼠干预1周后，约33%小鼠发情周期恢复正常，干预3周后，有50%小鼠发情周期恢复正常,卵巢功能改善。泛酸为类固醇合成所必需，在炎症期间表现出抗氧化作用。与脱氢表雄酮小鼠相比，生酮饮食干预小鼠的泛酸水平恢复到正常水平，表明生酮饮食具有潜在的抗炎作用。染色结果显示，脱氢表雄酮小鼠卵巢中的凋亡颗粒细胞增加，但在生酮饮食干预小鼠中减少。因此，生酮饮食可通过抑制卵巢颗粒细胞中的炎症和细胞凋亡来改善PCOS小鼠的卵巢功能。5 .改善生活质量和心理健康：在关注PCOS患者肥胖、月经不规律、多毛等表现之外，心理健康问题同样需要关注。研究报道，PCOS中的炎症标志物可能穿过血脑屏障，导致抑郁症，后者患病率可