2023原发灶不明肿瘤治疗的新策略.docx

2023原发灶不明肿瘤治疗的新策略原发灶不明肿瘤(CarCinOmaofunknownprimary,CUP)是经组织病理学确诊，但通过标准评估手段和影像学检查无法明确原发灶部位的转移性肿瘤。CUP属于一种高异质性的肿瘤，约占所有恶性W瘤的3%5%,好发于肺、淋巴结、骨骼、肝脏、纵膈、腹腔等部位1。根据临床病理特征和预后情况，CUP可分为预后良好亚型和预后不良亚型2。其中，预后不良亚型尚无标准治疗，以经验性化疗为主，整体预后较差，中位总生存时间(OVeraI1surviva1OS)<1年3,4。CUP诊治的难点在于肿瘤原发部位不明、病理组织类型多样和化疗的疗效欠佳4。本文通过对预后不良亚型CUP的治疗新进展进行综述，以便为CUP的临床诊治和开展临床研究提供参考。一、CUP的治疗现状(一)经验性化疗预后良好亚型约占CUP的20%,包含以下类型：肿瘤单发、较小且可切除；(2)累及颈部(非锁骨上)淋巴结的鳞状细胞癌；(3)累及腹股沟淋巴结的鳞状细胞癌；(4)孤立的腋窝淋巴结转移癌(女性);(5)腹膜浆液性乳头状腺癌(女性)；(6)累及腹股沟淋巴结的鳞状细胞癌;(7)累及纵膈或腹膜后的低分化癌；(8)低分化神经内分泌癌；(9)高分化神经内分泌癌；(IO)免疫组化或血清前列腺特异性抗原表达的骨转移癌(男性)5。鉴于具有结直肠癌免疫组化(细胞角蛋白20÷,尾型同源盒转录因子2÷,细胞角蛋白7-)或分子图谱的CUP具有良好的预后，欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedica1Onco1ogyzESMo)指南也将其归类为预后良好亚型6。预后良好亚型的临床病理特征和肿瘤标志物可充分提示肿瘤的起源部位，这部分患者有治愈的机会且对化疗敏感，治疗方式为局部治疗或以粕类为基础的化疗方案，治疗效果和预后与相应已知原发灶的转移性肿瘤相同。对于预后不良亚型CUP,美国国立综合癌症网络(Nationa1ComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和ESMo指南均推荐以粕类、紫杉类和吉西他滨为基础的经验性化疗或参加临床试验。不同化疗方案的客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,C)RR)在10%50%之间，中位OS为413个月之间4,7,8,9。多药联合治疗能提高ORR,但OS并无显著延长710。一项荟萃分析比较不同化疗方案在CUP中的疗效结果显示，含粕方案、含紫杉类药物方案或两者联合有OS获益趋势，但各种化疗方案的OS差异均无统计学意义11。ESMO指南建议东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOnco1ogyGroup,ECOG)体能状态(performancestatus；PS)0-1分且孚1酸月兑氢酶(IaCtatedehydrOgenase,1DH)正常的患者接受双药联合化疗，而ECOGPS2分或1DH高于正常上限的患者中位生存时间仅为4个月,需要去权衡选择化疗能否延长患者生存和改善生活质量6。NCCN指南也建议PS1-2分的有症状患者或PS0分的无症状患者考虑化疗5。目前尚无化疗改善原发灶不明脑转移瘤患者生存和缓解其症状的证据，英国国家卫生与临床优化研究所(Nationa1InstituteforHea1thandCareExce11ence,NICE)不建议有脑转移的CUP患者接受化疗12。美国癌症监测、流行病学和结果数据库的分析结果显示，CUP的发病率呈逐年下降趋势，但是CUP患者的中位OS并没有改善口3o因此，对于大多数预后不良亚型的CUP患者,尤其是伴多发转移、脑转移、1DH高于正常上限或ECOGPS>2分的患者，治疗目标应以控制症状和改善生活质量为主，选择化疗需要慎重。(二)基于预测原发灶部位的特异性治疗免疫组织化学检测技术的发展以及基于分子生物学特征预测原发部位模型的开发提高了CUP溯源的可行性和准确性,但仍然缺乏诊断的金标准。基于1550基因微阵列的组织溯源工具，预测574例标本15个起源组织的灵敏度为87.8%,特异度为99.4%14,已被美国食品和药品管理局(FoodandDrugAdminiStratioQFDA)获批用于CUP原发部位的检测。基于92基因的逆转录聚合酶链式反应平台，在119例肿瘤样本的验证集中对32个不同来源的肿瘤进行分类的总体成功率为87%15o新的检测工具显著提高了预测CUP原发灶的准确性，但明确肿瘤组织起源能否进一步优化治疗方案和延长生存时间尚未在CUP中证实。一项前瞻性研究基于基因表达谱预测CUP患者的起源组织，根据原发灶部位选择特异性治疗，共纳入194例患者，中位OS为12.5个月,预测为化疗敏感肿瘤类型的患者中位OS甚至达到13.4个月16,较经验性化疗延长了患者的中位0S。但也有前瞻性临床研究结果显示，根据预测的原发部位选择化疗方案对比紫杉醇联合卡钳或吉西他滨联合卡粕并不能改善CUP患者的预后17,18。加拿大单中心经验也提示，具有明确原发灶的患者与原发灶不明患者的OS差异无统计学意义19。明确原发灶部位并按特定部位标准方案治疗能否为CUP患者带来生存的获益目前尚存在争议。当然，结果不一致与原发灶溯源的方法的准确性、不同临床试验入组的人群和采取的干预方式均可能有关。现有获批用于检测原发灶的产品及其他检测手段因大多数研究缺乏CUP真实原发部位的信息，导致无法判断预测结果的准确性，而且，纳入的大部分是预后不良亚组的患者,对化疗敏感性较差，而这部分患者基于预测部位选择的治疗方案以化疗为主，极少数选择靶向治疗和免疫治疗，很难进一步改善患者的疗效和预后。目前基于基因表达谱、基因突变及DNA甲基化等检测方法的应用更侧重于确立起源组织，而不是为患者制定个体化的治疗策略和带来更好的生存结局14,20。因此，NCCN、ESM0、NICE等指南不推荐基因表达谱检测作为CUP患者的常规检查，尤其是对于非上皮性恶性肿瘤，如淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤和生殖细胞肿瘤，原发部位对全身治疗决策的影响很小。（三）免疫治疗和靶向治疗随着分子检测技术的不断发展，针对肿瘤生物学标志物的精准治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略。具有相同分子标志物的不同肿瘤采用相同的治疗策略，即异病同治，可达到同样的治疗效果。已有多款抗肿瘤药物获批于泛癌种治疗(表Do1获批泛癌种适应证的药物药品名称获批适应证获批机构获批年份帕博利珠单抗MSI-H或dMMR且既往治疗进展后无替代治疗方案的实体就FDA2017拉罗普尼NTRKa因融合的成人和儿豌局部或转«性实体位FDA2018恩曲瞽尼NTRKM合阳性的局部晚期或转移性实体IBMH1W.FDA2019帕期限单抗TMB>1映变/百万H且既往治疗后进展后无替代治疗方案的实体IeFDA2023多塔利华抗dMMRS既往治疗后迸膜后无瞥代疗方案的实体IeFDA20231 注：MSI-H:质卫星高度不稳定；dMMR:错配修复缺焰；NTRK:神经Se界因子受体8寮酸激瓯TMB:肿IB突变负荷；FDA:美国食品和药品U药局；MH1W:日本厚生劳动咨2 .免疫治疗：以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，改变了很多晚期肿瘤患者的治疗模式。2017年程序性死亡受体1(programmedCe11death-1PD-I)抑制剂帕博利珠单抗是全球首个获批用于不考虑组织来源的抗肿瘤药物。帕博利珠单抗在结直肠癌和其他实体瘤中均取得良好的疗效，被批准用于微卫星高度不稳定(micrOSateI1iteinstabi1ity-high,MSI-H)和错配修复缺陷(deficientmismatchrepair,dMMR)实体瘤的二线治疗。2023年FDA加速审批帕博利珠单抗单药用于治疗既往治疗后进展且无可替代治疗方案、肿瘤突变负荷10个突变俯万碱基的晚期实体瘤患者。帕博利珠单抗在晚期罕见肿瘤的期临床研究中观察到良好的抗肿瘤活性，其中22例CUP患者接受至少1个疗程帕博利珠单抗治疗，27周的无进展生存率为33%,ORR为23%,临床获益率为54%21帕博利珠单抗联合粕类化疗方案在CUP个案报道中也取得很好的疗效22。NivoCUP研究是一项评估纳武利尤单抗治疗预后不良亚型CUP疗效的多中心期临床试验结果显示先前接受过化疗的CUP患者ORR为22.2%,中位OS达到15.9个月,研究达到了主要研究终点23。在程序性死亡受体配体I(PrOgrammedce11death-1igand1,PD-11)高表达、肿瘤突变负荷高以及MSI-H的亚组中疗效更佳23。这说明CUP是免疫热肿瘤，而且具有预测免疫疗效的生物标志物，能识别出免疫治疗获益人群，进一步提高免疫治疗的疗效。鉴于此结果，纳武利尤单抗也被日本厚生劳动省批准为治疗CUP的首个免疫药物，填补了这一领域的空白。免疫联合化疗、抗血管治疗以及双免疫联合治疗将来值得在CUP中进行探索。3 .靶向治疗：目前尚无获批治疗CUP的靶向药,大多数开展的临床试验以化疗联合靶向治疗为主口0,24,25。一项期临床研究评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他与紫杉醇联合卡船用于治疗CUP的疗效，结果显示,加用贝利司他显著提高了ORR(分别为45%和21%),但并不能改善无进展生存时间(PrOgreSSiOn-freesurviva1PFS)和OS10o同样，在紫杉醇联合卡船的基础上，加用依维莫司或西妥昔单抗用于CUP的一线治疗未能进一步延长OS3x25o但是，基于特定基因改变的泛癌种靶向药物相继获批，打破了肿瘤发病部位的限制，有希望为CUP的抗肿瘤治疗开启新篇章。神经营养因子受体酪氨酸激酶Seurotrophinreceptortyrosinekinase,NTRK)抑制剂拉罗替尼于2018年获批用于NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，在153例儿童和成人实体瘤患者中,ORR达到79%,其中24例完全缓解,纳入的1例CUP患者也达到了客观缓解26。NTRK抑制剂恩曲替尼治疗121例晚期/转移性NTRK基因融合阳性实体瘤，ORR达61.2%,中位OS为33.8个月27,基于此结果，恩曲替尼于2019年也被FDA获批用于NTRK基因融合阳性的实体瘤。真实世界研究结果显示,NTRK基因改变在CUP的发生率为12%,其中1例NTRK融合的腹部淋巴结转移性腺癌患者二线治疗接受恩曲替尼维持疾病稳定状态长达9个月28这些数据证实NTRK融合是一个独特的晚期实体瘤分子亚型，拉罗替尼和恩曲替尼对其具有高度的抗肿瘤活性，而且长期用药安全性是可控的。靶向BRAF信号通路的组合疗法达拉菲尼+曲美替尼在黑色素瘤和胆管癌等多种实体瘤中均获得了积极的结果29,30。人表皮生长因子受体2(humanepiderma1growthfactorreceptor2,HER-2)表达或突变是乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤的共同治疗靶点。抗体药物偶联物DS-8201已获批用于乳腺癌和胃癌，但在HER-2表达或突变的其他实体瘤中也表现出良好的疗效和可控的安全性，其中在HER-2突变的非小细胞肺癌中ORR达到72.7%,中位PFS达到11.3个月31o基于泛癌种生物学标志物的靶向治疗较经验性化疗和基于预测原发灶部位的标准治疗显著提高了ORR和OS,但还需前瞻性的头对头临床试验去进一步验证。CUP是一组包含不同组织起源和多种病理类型的高度异质性肿瘤，很难在CUP中挖掘出广泛表达的共同靶点,目前高频且可指导用药的靶点在CUP中尚无报道。单一的靶点或生物标志物在CUP中的比例较氐，但是CUP整体具有明确可靶向治疗的基因改变比例可达到30%32o因此,我们需要改变临床设计的思路，通过分子生物学检测来寻找潜在可治疗靶点，然后制定最佳个体化治疗