2023儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识（完整版）.docx

2023儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识(完整版)摘要特发性矮身材(idiopathicshortstature,ISS)是一组尚未明确病因、高度异质的导致身材矮小疾病的总称，描述的是暂时未明原因的身材矮小的状态。ISS为排除性诊断，临床医生需要结合临床病史及查体、实验室检查、影像学检查，并推荐进行知情同意下的遗传学检测获得病因。经全面系统地诊断性评估后仍未明确病因的矮小症被归为ISSeISS的治疗应由J用内分泌专科医生和患儿家庭共同参与决策，决定治疗的方案及疗程。2023年中国国家药品监督管理局批准人生长激素(humangrowthhormone,hGH)用于治疗ISS。建议根据生长反应即身高增长的速度调整治疗。促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-re1easinghormoneana1ogues,GnRHa)或芳香化酶抑制剂或重组胰岛素样生长因子-1(rhIGF-1)联合hGH等治疗ISS的循证医学证据不足，不推荐作为常规使用。儿童身材矮小症(shortstaturezSS)是一种受遗传、表观遗传和环境等多种因素调控的疾病1。60%80%身材矮小儿童的病因无法明确,被归为特发性矮身材(idiopathicshortstatureJSS)2-4oISS的定义、诊断评估方法及治疗一直是被关注和被讨论的热点。2008年国际生长激素研究学会、1awsonWi1kinsJ闲内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会联合发布了ISS诊断和治疗的共识声明5。目前我国尚无ISS诊疗共识或指南。2013年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议6中提及了我国ISS使用重组人生长激素的治疗方案。近年来，随着遗传学检测技术的发展和临床医生对调控生长发育相关机制的深入理解，25%40%曾被诊断为ISS的患儿获得了明确诊断7o随着精准医学及诊治个体化的推进，国内外很多专家提出了重新思考ISS诊治流程的建议8。为此，中华医学会J闲学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、福棠儿童医学发展研究中心和中国实用儿科杂志编辑委员会组织专家，按照临床专家共识的制订方法与步骤，经反复讨论和论证而撰写本共识。1制订方法以"idiopathicshortstature”、ShOrtStatUre"、"特发性矮身材"和"身材矮小症"等检索词于2023年10月在PubMedx万方数据库和中国知网等数据库进行了全面的文献检索,并于2023年4月进行了检索更新。本工作组由9名核心成员执笔，40名专家对共识的关键性问题通过问卷进行投票,根据收到的投票比例达成共识：26%<50%为+;50%<75%为+;75%为+。最后邀请65名J困内分泌专家共同讨论审核。2 ISS的定义2.1 ISS诊断名称的由来"ISS一词于20世纪70年代首次被提出91用于描述身材矮小、非生长激素缺乏症的儿童10。1979年人生长激素(humangrowthhormone,hGH)工业化量产后，ISS人群被纳入hGH治疗的研究范围11-12。1983年12月美国国立卫生研究院认可了ES"的诊断13。自此ISS被用作国际儿科内分泌疾病分类中的诊断类别。特发性指病因不明，是一种暂时性状态14。特发性矮身材描述的是暂时未明原因的身材矮小的状态。随着检测技术不断发展进步并且在临床上广泛应用，越来越多的曾经被诊断为ISS的疾病病因得以明确，被逐步移出ISS,故ISS患儿的比例将越来越少。2.2 ISS的定义ISS是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称，指身高低于同年龄、性别和种族的平均身高2个标准差(standarddeviationzSD)或低于第3百分位数(P3,-1.88SD)者，且出生身长、体重及身材比例均正常，未发现全身性、内分泌、营养、染色体异常或基因变异证据的矮小儿童(结果：÷+÷81.08%)。ISS包括病因尚未明确的家族性身材矮小(fami1ia1shortstature,FSS)和体质性生长发育延迟(constitutiona1de1ayofgrowthandpuberty,CDGP)oISS诊断程序是排除性进行,要排除原发性生长障碍(如遗传性综合征)和继发性生长障碍，包括与环境、激素，营养和(或)全身器质性疾病有关的多种疾病2。3 ISS的诊断对身材矮小患儿的详细评估应包括准确的病史、标准化的体格检查、常规和特定的实验室检查、影像学检查和遗传学检测。儿童身材矮小症的病因复杂，明确病因及发病机制始终是挑战，专家投票意见见表1。表1特发性矮身材的诊断标准专家建议结果诊断标准结果()”并非所有患儿都需要进行生长激素激发试验,疑似+70.27生长激素缺乏症时,需要进行生长激素激发试验生长激素激发试验的生长激素峰值切点值为7g1+56.76对于非可1R81的矮力症直接酬透外显iQ测序+89.19然后必要时再进行染色体微阵列检测无显著异常面容或匀称的矮小患儿,建议进行遗传+60.00学检测的矮小程度为H1SDS<-3.0注：1)结果26%<50%为+；50%<75%为+;275%为+；HtSDS为身高标准差积分;2.5%专家支持HtSDS<-2.5".5%的专家支持HtSDS<-2.0具有以下任何特征的矮小儿童须进行病理原因的评估：身高标准差积分(heightstandarddeviationscore,HtSDS)<-2.0或-1.88,或明显偏离家族身高背景,或HtSDS显著下降(>1.0SD/年)或生长速度在<2岁儿童中<7.0Cm/年，2<4岁儿童<5.5Cm/年，4<6岁儿童<5.0cm/年,6岁至青春期前儿童<4.0cm/年,青春期儿童<6.0cm/年15。准确测量并定期监测儿童身高非常重要，3岁以下儿童应仰卧位测量身长，3岁以上儿童立位测量身高。两次测量至少间隔36个月，最好间隔612个月才能准确地确定生长速度。使用同种族人群的标准化生长曲线评估也十分重要，本共识建议使用中国018岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线表16o绘制身高曲线以及父母的身高有助于确定基于家族遗传背景的预测生长模式，评估患儿身高状态是否位于遗传靶身高(targetheight,TH)范围。TH的计算常用Tanner法:女童TH(Cm)=(父身高+母身高-13)/2cm或男童TH(cm)=(父身高+母身高+13)/2cm。当儿童HtSDS<THSDS-1.6时，即女童HtSDS<(TH-160.6)/5.4-1.6;男童HtSDS<(TH-172.7)/6.0-1.6时考虑为偏离家族遗传背景的身材矮小。另外,还需要根据儿童青春期发育的状态评估其身高状态。3.1 临床评估临床医生的专业素养及鉴别诊断能力对于明确病因非常重要。临床评估(病史和查体)、辅助检查(常规的、内分泌激素和影像学检查)和遗传学检测评估具有同等重要的作用并应综合评估判断。病史采集引出患儿准确的生长模式、发育轨迹和全身系统性症状，收集母孕情况和家族谱系等非常重要，同时还应注意评估患儿和父母对身高的看法以及关注程度。具体临床评估流程见图1。3.2 辅助检查对于不明原因的身材矮小儿童，应进行常规的血液检查，见表28,17,以排除非内分泌原因，例如贫血、肝功能异常、慢性肾功能衰竭、营养不良、厌食症、酸碱失衡、电解质紊舌1W骨代谢异常等。若患儿伴有慢性腹泻、腹胀、水肿、体重减轻等临床表现，还应检测抗组织转谷氨酰胺酶IgA和总IgA,以排除乳糜泻的可能8。表2诊断特发性矮身材前应完善的辅助检查检自具体项F1常规实验室检查血常规.尿常规;肝出功,心肌斛曲血电解质及钙磷;血脂、血Whi1气分析（必要时）等内分潴谭佑在础指标卬状腺功能;胰岛素样生长因子触岛索样生长因子结合蛋白；促W匕腺皮质激索及质静;2蒯胰岛素;性激素（大年龄儿粕包括黄体生成素加泡剌激索滩二醉里的,催孔索等选择性指标（有条件）生K激素结合蛋白,酸性不铉定亚基激发踝生长激素激发试验（必要时）影像学检在骨龄帮能发育不良的影像学检乱心脏彩斑.F宫卵巢I闿女孩）,下丘肺垂体K破共悚成像（必亶时）遗传学检测详见3.3部分内分泌系统疾病，例如甲状腺功能减退或生长激素缺乏症（growthhormonedeficiency,GHD）等必须除外后才能诊断为ISSo评估GH-胰岛素样生长因子（IGF）s轴的情况，与GHD鉴别是诊断ISS必要的步骤，但并非所有矮小患儿都需要进行生长激素激发试验（growthhormonestimu1ationtest,GST）o为除外患儿GH-IGFS轴异常，首先检测患儿血清IGF-I水平，见图1。若IGF-I水平高于均值，则GHD可能性低，可进一步排查是否符合ISS的诊断。若IGF-1水平降低，应行GST和（或）垂体磁共振成像（MRI）。若GST中GH峰值正常或明显升高，需行IGF-1生成试验，以除外GH不敏感;若GH峰值7g1和（或）MRI异常，结合相应临床表现考虑为GHDo但应注意，肥胖一般IGF-I偏高而GH峰值减低。建议将IGF-I检测结果与具有可靠参考数据的、与年龄性别匹配的儿科参考范围进行比较。不同国家对行GST的条件有所差异：德国、英国、丹麦等要求IGF-1低于-2SD才能进行GST;美国对IGF-1无特定要求，认为IGF-1结合GST可更有效评估GHDo我国目前虽没有明确要求IGF-1必须低于-2SD才进行GST,但多数专家认为IGF-1水平减低再做GST,以减少不必要的GST而置患儿于危险之中15o对于3岁以下儿童的GHD诊断胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)水平较低被认为是比IGF-1更可靠的生物标志物15oIGFBP-3和IGF-1同时检测虽然可以提高诊断GHD的准确性，但也可能受到其他因素的干扰，导致二者均降低的情况出现,如：长期营养不良、GH不敏感(包括GHRSTAT5B和IGFA1S的遗传缺陷)18-19。低IGF-I伴有正常或升高的IGFBP-3提示可能存在IGF-1的遗传缺陷20。因此，解读化验结果需要综合临床信息。骨龄检测对于2岁者，评估意义不大，不推荐常规检查。但是对疑有骨骼发育不良的患儿应行骨骼影像学检查，如身材比例异常或身高明显偏离家族背景的患儿。头颅或垂体核共振成像检查可酌情在选择治疗前完善。3.3遗传学检测染色体异常、骨髓生长板的软骨内骨化异常、GH-IGF-I轴在内的内分泌激素及信号通路、旁分泌因子、细胞外基质、细胞内信号通路、细胞基本生理过程的基因缺陷及印迹基因异常等均会导致矮小21-26,具体见表3。检测方法包括：染色体核型分析、一代测序(Sanger测序)、染色体微阵列(chromosoma1microarrayszCMA)和二代测序(next-generationsequencing,NGS),必要时外显子组测序(exomesequencingzES)15x21-22o3特发性QMW更育的"T1小伤M1IN分奥队3AIU1I一跖介Mf4Ut信机电tauMTR.*聚MUBMnmw7的书4tnq*4smMr-I>.rr-1.M>KnU5MKTZ*CAITUIMhPUTU玲Wf侪*W6R*不全nwH4ug令HKO2BN。HUMtHCUM中StN不殳CMW««IMM/4、&m/aMrmeis1*4Ht1t1V¼AMd9*u0<mtat*GMf龟WfH11t双向小RCnU481HMM