2023乳腺癌 ADC 类药物盘点.docx
2023乳腺癌ADC类药物盘点早在1913年第十七届国际医学大会期间，Pau1Ehr1ich教授就提出来魔法子弹(magicbu11et)J的设想，利用单克隆抗体的荷载将细胞毒药物特异性输送到肿瘤细胞里去，进而实现杀伤肿瘤细胞的目的。随着近年来单克隆抗体生产技术水平的发展及单抗连接子开发的探索，抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADc)得以实现，并快速运用于临床。图:Pau1Ehr1ich教授ADC类药物的开发有几个关键点：靶点抗原的选择：靶点抗原需要特异性表达于肿瘤细胞的细胞膜，这有利于单克隆抗体的结合；此外，如果靶抗原的表达与癌症的预后相关，更有利于ADC发挥作用。连接子的要求：具有恰当的稳定性。既需要避免荷载的细胞毒药物在外周血过早的释放，造成系统毒性，又需要在内化到肿瘤细胞内时可高效释放,达到杀伤肿瘤的目的。细胞毒药物的选择：具有恰当的疏水性。疏水连接子与疏水细胞毒分子结合会促进ADC分子的聚集，可能会引起血液循环过程中的免疫反应。图：ADC药物作用机制恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个用于乳腺癌治疗的ADC类药物。2023年1月18日，其全适应症正式进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年版），并同步确定了全国医保支付标准。ADC类药物成为了中国HER2阳性乳腺癌患者普遍可以使用的一类药物。借此机会，与大家共同梳理在乳腺癌领域常见的ADC类药物：恩美曲妥珠单抗（T-DMI）T-DM1是一项靶向HER2蛋白的ADC类药物，在曲妥珠单抗的基础上，通过不可逆连接子链接微管抑制剂DM1,进而杀伤肿瘤细胞。EMI1IA研究1是一项前瞻性、随机对照、HI期临床研究，研究入组991例HER2阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受T-DM1单药，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨。研究结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为9.6个月和6.4个月，HR0.65;95%CI,0.55-0.77;P<0.001o研究结果使得T-DM1单药成为HER2阳性晚期二线的标准治疗方案之一。Katherin研究2是一项前瞻性、随机对照、In期临床研究，研究入组I486例HER2阳性新辅助治疗后未取得pCR的早期乳腺癌患者，试验组接受T-DM1单药治疗14周期，对照组接受曲妥珠单抗单药治疗14周期。研究结果显示,两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%,HR0.50;95%CI,0.39-0.64;P<0.001o研究结果证明,对于接受新辅助治疗并且未取得pCR的HER2阳性早期高危乳腺癌患者，T-DM1单药治疗比当时标准治疗曲妥珠单抗单药更优。Katherin研究为早期HER2阳性乳腺癌患者探索了一个新的治疗模式，借助新辅助治疗的效果可以筛选出需要强化辅助治疗的高危患者，T-DM1成为这部分患者的标准治疗方案之一。T-DXd(DS8201).同T-DM1一样,T-DXd也是基于曲妥珠单抗开发的抗HER2ADC类药物。但与T-DM1不同，T-DXd具有独特的连接子和细胞毒药物载荷DXdoDXd是一项拓朴异构酶抑制剂，可高效杀伤肿瘤细胞,且同类药物不常见于晚期乳腺癌患者的治疗史。另外，T-DXd具有独特的四肽(GGFG)可裂解连接子，具有更高药物载荷的同时,可发挥旁观者效应。凭借单臂临床研究DESTINY-BreastOI研究，T-DXd提前获FDA批准上市。DESTINY-BreastOS研究3是一项前瞻性、随机对照、In期临床研究，研究入组524例HER2阳性晚期二线乳腺癌患者,试验组接受T-DXd,对照组接受T-DM1o研究结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为28.8个月和6.8个月，HR0.33;95%CI,0.47-0.87;P<0.000001o两组OS也有显著差异,HR0.64;95%C10.47-0.87;P=0.0037o研究结果使得T-DXd成为HER2阳性晚期二线的标准治疗方案之一。DESTINY-BreastO4研究4是一项前瞻性、随机对照、In期临床研究，研究入组557例HER2低表达晚期二、三线乳腺癌患者,试验组接受T-DXd,对照组接受医生选择的化疗方案。研究结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为9.9个月和5.1个月,HR0.50;95%C10.40-0.63;P<0.001o试验组和对照组中位OS分别为23.4个月和16.8个月,HR0.64;95%C10.49-0.84;P=0.0010该研究首次成功在HER2低表达人群中证明使用抗HER2治疗的必要性，并且很快获得FDA批准，也是截至目前FDA唯一批准用于HER2低表达人群的抗HER2药物。戈沙妥珠单抗（SG）SG是一项靶向Trop-2蛋白的ADC类药物，在靶向Trop-2的单抗基础上荷载拓扑异构酶抑制剂类细胞毒药物SN-38oASCENT研究5是一项前瞻性、随机对照、HI期临床研究，研究入组468例三阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受SG,对照组接受医生选择的化疗方案。研究结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为5.6个月和1.7个月，HR0.41;95%CIz0.32-0.52;P<0.001o试验组和对照组中位OS分别为12.1个月和6.7个月，HR0.48;95%CIz0.38-0.59;P<0.001o有意思的是，进一步的分析发现,无论患者是否过表达Trop-2,均可以从SG的治疗中获益。研究结果使得SG成为三阴性晚期后线的标准治疗方案之一。TROPiCS-02研究是一项前瞻性、随机对照、In期临床研究,研究入组543例HR阳性HER2阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受SG,对照组接受医生选择的化疗方案。研究结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为5.4个月和4.0个月,HR0.66;95%CIx0.53-0.83;P=0.0003o试验组和对照组中位OS分别为14.4个月和11.2个月，HR0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02研究结果使得SG成为HR阳性晚期二线后的标准治疗方案之一，并且获得了FDA的批准。小结上述已经获批的ADC类药物还在继续拓展适应症，如T-DXd,由于其前期成功的临床研究结果，在HER2低表达和HER2阳性乳腺癌的晚期一线、（新）辅助治疗阶段都有相应的研究正在进行，期待后续可以带给临床更多的结果。除了上述已经获得FDA批准的ADC类药物，目前还有多项单一靶点的ADC类药物正在研发，比如靶向HER2的ARX788,RC-48zSHR1811等，靶向Trop-2的SKB264,DS1062和SHR-A1921等。除此以外，还有多靶点的ADC类药物值得期待，比如靶向C1audin-18.2和1IV-1的ADC药物。回看1913年，Pau1Ehr1ich教授提出魔法子弹的设想,终于在今天开始广泛运用于临床。我们完全可以相信，将来更多的新型治疗药物会加入到乳腺癌的治疗当中来，随着基因治疗，肿瘤疫苗，蛋白降解等新型成药技术的不断扩展和更新，乳腺癌患者的治疗将会有更多、更好的选择。参考文献1 VermaSzMi1esD,Gianni1ta1;EMI1IAStudyGroup.TrastuzumabemtansineforHER2-positiveadvancedbreastcancer.NEngIJMed.2012Nov8;367(19):1783-91.2 vonMinckwitzGzHuangCS,eta1;KATHERINEInvestigators.TrastuzumabEmtansineforResidua1InvasiveHER2-PositiveBreastCancer.NEngIJMed.2019Feb14;380(7):617-628.3 SaraA.Hurvitz,aRobertoHeggzeta1;TrastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineinpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer:Updatedresu1tsoftherandomized,phase3studyDESTINY-BreastOS;2023SABCS,GS2-024 ModiS,JacotW,eta1;DESTINY-BreastO4Tria1Investigators.TrastuzumabDeruxtecaninPrevious1yTreatedHER2-1owAdvancedBreastCancer.NEng1JMed.2023Ju17;387(1):9-20.5 BardiaA,HurvitzSA,eta1;ASCENTC1inica1Tria1Investigators.SacituzumabGovitecaninMetastaticTrip1e-NegativeBreastCancer.NEng1JMed.2023Apr22;384(16):1529-1541.6 RugoHS,BardiaA,eta1.SacituzumabGovitecaninHormoneReceptor-Positive/HumanEpiderma1GrowthFactorReceptor2-NegativeMetastaticBreastCancer.JC1inOnco1.2023Oct10;40(29):3365-3376.
