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2023血脑屏障的临床意义及盘点能透过血脑屏障的抗生素一、血脑屏障的临床意义血脑屏障(BBB)由脑毛细血管内皮细胞(BMECs)、基底膜和胶质细胞轴突构成。其中起主要作用的是BMECs,它的功能形态特征包括：胞浆厚度一致，少窗，几乎没有胞饮泡，细胞间紧密连接，具有抗电性，细胞内含有丰富的酶系统及大量线粒体，但缺乏收缩蛋白，从而构筑起BBB的机械性屏障和酶屏障。BBB的临床意义：(1)BBB允许葡萄糖、必须氨基酸.H2O以及CO2等小分子物质自由通过，以适应脑代谢需要。(2)BBB可阻碍分子量大于200的水溶性、解离型物质通过，包括大多数化疗药和生物制剂，对维持脑内环境的稳定起着极其重要的作用。(3)BBB尚存在外排系统，如ATP依赖性的药物外排泵P糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP),可限制脂溶性药物在脑内分布。(4)在颅内炎症状态下BBB通透性增加，某些药物可通过BBB,如抗生素进入CNS治疗颅内感染。(5)甘露醇不能透过完整BBB是临床上使用甘露醇提高血浆渗透压脱脑内水分，降低颅内压的原理。当由于创伤、炎症和缺血缺氧时，BBB遭到破坏，此时甘露醇进入脑间质内，增加了脑细胞外液的渗透压，反而加重脑水肿。(6)BBB通透性具有可调节性，某些药物或制剂可一过性开放BBB,如组胺、甘露醇、缓激肽、Ca2+通道拮抗剂等，在脑肿瘤化疗中具有重要意义。二.能透过血脑屏障的抗生素细菌性脑膜炎是细菌侵入脑膜导致的严重急性感染性疾病，通常是最常见的中枢系统感染。在选用抗生素治疗时，一定要知道抗生素对脑脊液的穿透性。该穿透性和药物的脂溶性、离子化程度、分子量和蛋白结合率有关。以下是对不同种类抗生素对正常和炎性脑脊液透过性的总结以及治疗要点。01青霉素类正常脑脊液穿透性炎性脑脊液穿透性不易较少较多差较好很好青霉素G苯嗖西林氨节西林阿莫西林美洛西林(30%)哌拉西林青霉素类大部分对正常脑脊液的透过性差，炎性脑脊液的透过性提高，在治疗中青霉素、氨茉西林可用于治疗脑膜炎奈瑟菌。氨节西林可治疗单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌。苯瞠西林可治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌。02头抱菌素/头霉素类正常脑脊液穿透性炎性脑脊液穿透性不易较少较多差较好很好头抱理林7头顶拉定头抱氨苦7头抱吠辛头胞替安头狗曲松头抱噬后头抱他嚏头胞哌酮头胞地尼7头胞克后7头胞唯后头抱西丁头胞美嘤头抱米洛头抱菌素同青霉素一样对正常血脑屏障透过性差，三代和四代头抱能透过炎性脑脊液。头抱曲松或头抱唾月亏用于治疗肺炎链球菌.产酶流血嗜血杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌引起的细菌性脑膜炎。头抱他咤与氨基糖苗类联合可治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染。TIPS:B内酰胺制剂对CNS的作用依赖于两个主要方面：1.脑膜炎时弥散率会显著增加（比如青霉素，从2%增加到20%）;2.某些B内酰胺制剂的耐受性很好，可以给予非常高的剂量（比如头泡嘎胎，FDA批准治疗普通感染的剂量是2g/day,但是最大量可达24g/day）o但必须认识到存在重要的例外情况：2.%内酰胺酶抑制剂（卡拉维酸、舒巴坦和他嗖巴坦）不适宜治疗CNS感染,因为他们的CNS弥散低，即使脑膜炎患者，并且CSF浓度持续低于有效的阈值；3.数据显示几种主要抗葡萄球菌-内酰胺制剂的CNS弥散很弱（比如C1oxaci11in和头抱嗖林）。03抗MRSA抗生素正常脑脊液穿透性炎性脑脊液穿透性不易较少较多差较好很好万古霉素替考拉宁利奈唾胺达托霉素万古霉素对炎性脑脊液的透过性好，可与头抱曲松联合治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的中枢感染；与磷霉素联合治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的中枢感染。04碳青霉烯类正常脑脊液穿透性炎性脑脊液穿透性不易较少较多差较好很好亚胺培南美罗培南厄他培南比阿培南亚胺培南增加痫性发作的风险，不应用于CNS感染。美罗培南对炎性脑脊液的透过性好，可用于治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌、严重需氧和厌氧混合的中枢感染。05噬诺酮类正常脑脊液笏E透性炎性脑脊液穿透性不易较少较多差较好很好环丙沙星7左敬氟沙星莫西沙星莫西沙星可用于治疗青霉素耐药的肺炎链球菌中枢感染；环丙沙星加氨基糖苗类可治疗铜绿假单胞菌引起的感染。大部分氟嗟诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量，因此它们在治疗CNS感染的适应症是有限的（比如，氟瞳诺酮敏感菌，其他药物治疗不满意），可以采用可耐受的最大剂量（比如静脉环丙沙星1200mg/day,左氧氟沙星1000mg/day,或莫西沙星800mg/day）o06大环内酯类和四环素类大环内酯类和四环素类对正常和炎性脑脊液的透过能力均差。07氨基糖昔类氨基糖苗类中的阿米卡星和庆大霉素能透过炎性脑脊液，可与其他药联合使用治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染，也可通过鞘内注射的方式。08磺胺类磺胺甲恶嘤(SMZ)/甲氧茉咤(TMP)、磺胺甲嗯理、复方磺胺甲嗯嘤、磺胺嚓陡可透过血脑屏障，脑膜呈化脓性炎症时脑脊液浓度可达血浓度的80%-90%o09其他甲硝嘤、替硝嗖正常脑膜有很好的穿透性，炎性脑膜时脑脊液浓度为血药浓度的90%o可联合其他药用于脑脓肿的治疗。磷霉素可透过血脑屏障，炎症时可达到血药浓度的50%以上。就中枢神经系统感染而言，两性霉素B的作用是个迷；尽管在CSF或脑组织中检测不到它的成分，甚至脑膜炎的患者给予高剂量两性霉素B,临床研究发现它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。在这种情况下，该抗真菌药物的特殊代谢可能扮演着重要作用。总之中枢神经系统的感染的治疗，首先在使用抗菌药之前进行脑脊液的涂片、培养以及血培养，同时进行药敏试验。培养和药敏结果出来前尽早进行经验治疗，选用易透过血脑屏障的杀菌药。