2023年β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂儿科临床应用专家共识.docx

2023年内酰胺类-内酰胺酶抑制剂复方制剂儿科临床应用专家共识摘要内酰胺类-内酰胺酶抑制剂复方制剂是治疗儿童感染性疾病的常用药物。虽然已有针对成人的内酰胺类复方制剂应用的共识，但由于儿童不同于成人的生理特点，亟需一个专门针对儿童的内酰胺类复方制剂应用的指导文件。该共识从B内酰胺类复方制剂的药物学特点、儿童药代动力学特点、儿童药效学特点、在常见儿童感染性疾病中的作用及药物管理等方面，对该类药物在儿童中的应用给出了全面建议，以规范儿科临床的合理使用。感染性疾病始终是危害儿童健康的主要杀手，使用抗菌药物与细菌耐药也已成为儿科临床关注的焦点。内酰胺类是J闲抗感染治疗最常用的药物，而抗菌药物的选择性压力促成青霉素酶、头抱菌素酶、超广谱B内酰胺酶等的产生，也由此导致细菌耐药和促成了内酰胺类-内酰胺酶抑制剂复方制剂（以下简称B内酰胺类复方制剂）的应运而生。为了更好地总结内酰胺类复方制剂在儿科细菌感染的临床使用，中国药学会儿童药物专业委员会、中华医学会儿科学分会临床药理学组、中华医学会儿科学分会儿童药物委员会、中国妇幼保健协会儿童变态反应专业委员会呼吸学组等共同组织国内儿科药学和临床多学科专家撰写部内酰胺类-B内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（以下简称共识），以期从药学角度系统梳理该类药物并对其在儿科临床应用提供指导性建议，推动儿童抗菌药物的合理应用。1 内酰胺类复方制剂的药物学特点1.1 内酰胺酶的分类内酰胺酶是由细菌产生的能水解内酰胺类抗菌药物的一大类酶11其分类方法有Bush分类法和Amb1er分类法，Bush分类法将内酰胺酶分成青霉素酶、广谱酶、超广谱B内酰胺酶（extendedspectrum-1actamases,ESB1s1头抱菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等5大类;Amb1er分类法则分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶、D类酶）及金属酶（B类酶力临床意义最大的是下列3类内酰胺酶。（1）ESB1s:是由质粒介导的能水解青霉素类、头抱菌素类等B内酰胺类抗菌药物的B内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESB1s主要系肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESB1s可分为TEM型、SHV型、CTX-M型等。（2）AmpC酶：属C类酶，通常由染色体介导，其对第13代头胞菌素水解能力强，但对碳青霉烯类和第4代头抱菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。（3）碳青霉烯酶：指能水解碳青霉烯类的一大类P内酰胺酶，分属Amb1er分类的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体或由质粒介导,其中由质粒介导的KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌耐药的主要机制，我国最常见的是KPC-2oD类碳青霉烯酶（OXA酶），对苯嘤西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类抗菌药物,但对氨曲南水解活性弱。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌。1.2 内酰胺酶抑制剂种类B内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分B内酰胺酶，其与内酰胺类抗菌药物联合使用则能使内酰胺环免遭水解，保护内酰胺类抗菌药物的抗菌活性1JO临床上常用的内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他嘤巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦等。前三者均含有B-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类B内酰胺酶，但对绝大多数B、C、D类酶抑制能力弱。阿维巴坦和雷利巴坦属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有B内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的B内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类内酰胺酶。阿维巴坦还对D类酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA-48o法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类B内酰胺酶，但对包括OXA-48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用（表1部分酶抑制剂除抑酶作用外，自身具有一定抗菌活性，例如舒巴坦通过与鲍曼不动杆菌青霉素结合蛋白PBP1和PBP3的亲和作用发挥抗菌活性。新型二氮杂二环辛烷（DBOs）类酶抑制剂Zidebactamxdur1obac-tamxnacubactam及ETX0282除了抑制A类C类和D类酶，也能通过与PBP2的结合对部分肠杆菌目细菌产生抗菌作用。这4种酶抑制剂与现有抗菌药物组成的复方制剂头泡毗月亏-ZidebaCtam、舒巴坦-dur1obactam、美罗培南-nacubactam及头泡泊胎-ETXo282尚处于临床研发中。13酶抑制剂复方制剂的组成原则酶抑制剂复方制剂的组成必须要考虑到组方和配比的合理性。原则如下：（1）内酰胺类抗菌药物本身在临床治疗中的地位，细菌对其耐药严重影响了其单独使用的疗效，且产生耐药的主要机制就是产内酰胺酶。组方中内酰胺酶抑制剂可有效地抑制该内酰胺酶,恢复B内酰胺类抗菌药物对产内酰胺酶细菌的抗菌活性t2）需知晓B内酰胺酶抑制剂可以具有或不具有抗菌活性，其对不同内酰胺酶的抑制活性是不同的，要熟悉其抑酶谱及保护内酰胺类不被水解的强度;（3邛内酰胺类与酶抑制剂两药需剂量适当、配伍比例科学而合理；（4）内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合,组合后药代动力学（PK）特点使内酰胺酶抑制剂达到有效抑酶浓度，保证内酰胺类在体内的有效浓度能发挥更好杀菌或抑菌效果，且两药联合无药物间相互作用；（5）充分预测该复方制剂体内疗效和达到抑菌和杀菌的最佳PK-药效学（PD）指数,如fT>MIC、%f>CT（B内酰胺酶抑制剂浓度高于最低抑酶浓度的时间占给药间隔百分率%fAUC-MICo基于该指数优选剂量和给药间期；（6）复方制剂的有效性和安全性要获临床验证，毒性和不良反应须无增加。目前国内外临床上主要应用的B内酰胺类-B内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数及PK-PD指数等。2 内酰胺类复方制剂的儿童药代动力学特点与成人相比，早产儿、新生儿和婴儿期是对药物PK影响最显著的阶段2-3o新生儿有较低的胃酸碱度(PH值为13)和较慢的胃排空时间(68h),导致药物吸收更多，全身药物浓度可能更高。药物分布受到新生儿相对较高的体液总量和细胞外液量的影响，导致较高的分布容积,故需要较大的初始剂量2o药物代谢和消除则会受到肝脏和肾脏功能发育的影响。目前主要内酰胺类复方制剂的药代动力学特征如下。2.1 氨莘西林钠-舒巴坦钠迅速在人体大多数组织和体液中扩散。除脑膜炎时，本品穿透进入脑脊液的药量很少，小于12岁的儿童表观分布容积(Vd):(0.34±0.12)1/kg,蛋白结合率为38%氨节西林多通过肾小球滤过和肾小管分泌以原型随尿液排出。注射后8h内75%85%的氨节西林和舒巴坦经尿液排出。氨茉西林血浆消除半衰期为1.01.8h,无尿患儿中820h,在新生儿中由于肾功能不成熟其半衰期随年龄变化表现出较大差异。舒巴坦在12岁以下的肾功能正常儿童中消除半衰期为0.690.93h,在112岁的儿童中舒巴坦的药代动力学特征与成人相当4o2.2 哌拉西林-他嘤巴坦钠广泛分布在组织和体液内，平均组织浓度通常为血浆中浓度的50%至100%,在无脑脊髓膜炎症者的脑脊液中分布较低。哌拉西林和他嘤巴坦通过肾小球滤过和肾小管再分泌经肾脏清除，分别有68%和80%的药物以原型经尿排出。2.3 阿莫西林-克拉维酸钾两者血清蛋白结合率低，约70%以游离状态存在于血清中，易进入肝、肺、前列腺、肌肉、中耳积液、上颌窦分泌物、骨骼、胆囊、胆汁、腹腔积液和滑液。非脑膜炎时，脑脊液渗透不良。正常肾功能成人使用后6h内，约66%阿莫西林和46%克拉维酸以原型经尿排出。2.4 替卡西林-克拉维酸钾两组分均良好地分布于体液和组织中。替卡西林和克拉维酸蛋白结合率分别为45%和20%。肾功能正常成人使用后6h内,60%70%替卡西林和35%45%克拉维酸以原型药形式经尿排出。2.5 头抱他口定-阿维巴坦头抱他口定血浆蛋白结合率10%,阿维巴坦的蛋白结合率很低（5.7%8.2%工头抱他咤很少透过完整的血脑屏障。头泡他咤和阿维巴坦主要经肾脏排泄静脉输注后80%90%头泡他咤24h内以原型药形式经肾脏排泄,约85%阿维巴坦96h内以原型药经尿排出。2.6 头泡哌酮-舒巴坦钠头泡哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液，头泡哌酮的分布容积10211.31,舒巴坦分布容积18.027.61o约25%头抱哌酮和84%舒巴坦经肾脏排泄，其余头泡哌酮经胆汁排泄。儿童药代动力学参数类同成人。2.7 头抱洛扎-他嗖巴坦两药与人血浆蛋白的结合率分别为16%21%和30%,在肺上皮衬液与游离血浆药-时曲线下面积（AUC在50%60%,可以用于复杂腹腔内感染、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。大于95%头抱洛扎以原型药形式从尿排泄，大于80%他理巴坦以原型药形式排出。2.8 美罗培南-法硼巴坦美罗培南的蛋白结合率大约2%,法硼巴坦的蛋白结合率为33%o40%60%美罗培南在2448h内以原型药经尿排出。75%95%法硼巴坦几乎完全通过肾脏途径消除，在2448h以原型药经尿排出。2.9 亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦亚胺培南和西司他丁与人血浆蛋白的结合分别约为20%和40%o雷利巴坦与人血浆蛋白的结合约为22%o亚胺培南在新生儿中半衰期为1.72.4h,婴儿和儿童中半衰期为1.2h;西司他丁在新生儿中消除半衰期为3.96.3h0亚胺培南、西司他丁和雷利巴坦主要经肾脏排泄，包括肾小球滤过和肾小管再分泌。3 内酰胺类复方制剂的儿童药效学特点3.1 流感嗜血杆菌氨节西林曾是治疗流感嗜血杆菌感染的经典药物之-,2023年CHINET资料显示儿童流感嗜血杆菌对氨节西林耐药率已高达73.5%o氨茉西林-舒巴坦耐药率也达33.0%,而阿莫西林-克拉维酸依然敏感，耐药率仅2.1%503.2 肺炎克雷伯菌文献显示肺炎克雷伯菌对B内酰胺类复方制剂的耐药率为分别为6.2%44.0%.源自儿童感染的肺炎克雷伯菌中产ESB1者检出率高于成人6o产碳青霉烯酶的耐药菌株的耐药酶基因型分布与成人不同，包括KPC酶、新德里金属-内酰胺酶和OXA-48型碳青霉烯酶。因此，在儿童治疗肺炎克雷伯杆菌感染选择抗菌药物方案时，头抱哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他嘤巴坦可用于治疗产ESB1s肺炎克雷伯菌所致的轻中度感染。头抱他咤-阿维巴坦对于产KPC酶的肺炎克雷伯菌感染具有良好的效果。美罗培南-法硼巴坦与亚胺培南西司他丁-雷利巴坦也可用于治疗产KPC酶、AmpC酶、ESB1s酶的肠杆菌科细菌感染。既往有产CRE或耐药非发酵菌定植或感染史者,结合药敏可选择如头抱他陡-阿维巴坦联合磷霉素、替加环素等治疗。3.3 大肠埃希菌大肠埃希菌所产的内酰胺酶集中于ESB1S（CTXW1型）为主,亦有约2%是碳青霉烯酶NDMo在新生儿监护病房（NICU）中,大肠埃希菌产ESB1菌的比例可能比儿科群体平均水平更高。在超低出生体重儿院内感染中，比例更高7o在选择药物及剂量时，应当关注药敏结果最低抑菌浓度（MIC）的具体值以及PK/PD目标。2023年美国食品药品监督管理局调整了哌拉西林-他嘤巴坦对革兰阴性肠杆菌目细菌的药敏折点：敏感为8mg1,中介为16mg1z而寸药为32mg/18o3.4 肠杆菌肠杆菌属携带有AmPC酶基因，不建议使用含克拉维酸或舒巴坦的内酰胺类复方制剂，对于单纯尿路感染可考虑使用哌拉西林-他嘤巴坦9o3.5 鲍曼不动杆菌儿科鲍曼不动杆菌菌群分布与不同年龄