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最新：多维度评估肝功能在肝衰竭患者预后的研究进展肝衰竭是目前消化系统疾病中症状成因复杂、死亡率高的一类综合征，由肝炎病毒、酒精等多种原因引起的肝脏各类功能障碍，主要以出现黄疸、凝血功能异常、腹水等症状为临床表现。肝脏是人体内重要而复杂的器官，合成人体所需蛋白、转化机体代谢物以及自身细胞再生修复都对人体十分重要。各种毒素、细菌、病毒危害肝脏时，开始可只涉及肝脏单个功能维度，随损伤程度、损伤维度的增加，代谢、合成、再生等都受到影响，继而出现腹水、门脉高压、肝性脑病等并发症。肝衰竭患者病情危重且复杂，死亡率高，治疗主要包括并发症的对症处理、保肝、人工肝及肝移植等，其中肝移植人群的选择及时机是一个复杂的问题。该器官的复杂生理功能及其强大的代偿和再生能力，是影响患者预后的重要因素，加之不同患者的机体状态以及合并并发症的各异，肝衰竭患者的预后所受影响更为复杂。为了提高患者治疗效果，改善肝衰竭患者生存率，近年来研究人员进行大量研究，尽管目前有很多肝衰竭患者预后的预测指标及评分模型，如胆红素、白蛋白、Chi1d-Pugh评分等，但这些指标或者评分模型仅涵盖了肝脏功能单一或是部分几个维度，并不能更整体、全面的进行评估预测，因此涵盖肝脏多个维度功能的评估思路及评估体系可提高患者预后判定价值。所以，我们将近年来肝衰竭预后评估相关研究总结，从肝细胞多维度功能分析，以期提高对肝衰竭评估及为更加合理诊治策略提供依据。一、肝脏合成及储存能力1、白蛋白血浆中白蛋白浓度是由白蛋白合成、血管内和间质室间交换、分解代谢以及肾、肠损失等相互平衡的结果。多项研究已明确血清白蛋白浓度在各种疾病中具有重要的预后意义，近年来对白蛋白在肝衰竭领域作用价值的研究体现了其与疾病危重程度相关性、时间空间相关性。在肝脏功能受到损害时，白蛋白合成、氧化修饰等都相应受到影响。疾病危重程度越明显，肝脏功能受到损伤越大：(1)肝脏合成功能损伤,白蛋白基本合成量减少,形成了血清白蛋白低浓度；(2)白蛋白可在生理或病理条件下经历翻译后修饰，修饰后的白蛋白相对于未修饰状态始终表现出受损的功能状态，形成了血清白蛋白低功能。肝衰竭解毒功能减弱，毒素负荷增加导致白蛋白过载，较高的配体未结合部分可能会增加其毒性从而恶化临床进程。白蛋白浓度及自身的不同状态都与肝衰竭的功能及机体状态相关，白蛋白维度评估患者肝脏功能状态及患者预后不应局限于单一血清学浓度，可结合白蛋白指标其他相关维度：血清浓度、有效白蛋白浓度、白蛋白结合能力。2、前白蛋白前文所言血清白蛋白是能反应肝脏合成功能良好指标，自身多个维度可反应肝衰竭患者预后，但它易受外源白蛋白补充剂的影响，且半衰期较长(约15天)。血清前白蛋白(另一种可测量的营养指标)：(1)半衰期19天,是急性期蛋白，对肝脏合成功能变化的反应速度更快，特别是在肝衰竭患者疾病过程中，在肝脏合成功能及时相性变化的反应敏感性方面更优于白蛋白，肝功能损伤早期，前白蛋白在白蛋白浓度还未受到影响时就已经作为先锋对肝脏功能状态恶化或好转有所预示；(2)腹水及低蛋白血症的对症治疗方法之一：输注白蛋白，对患者血清白蛋白浓度有一定影响，而前白蛋白几乎不受外部补充的影响，其在人体不同合成部位的调控机制也互不干预，总体上不会影响其血清水平。就前白蛋白的这些优点，其在肝衰竭疾病过程特别是肝脏合成功能状态发生变化时,前白蛋白变化更即时、更灵敏。前白蛋白相关研究：在单个指标的使用上：本课题组前期的研究发现在慢加急性肝衰竭(AC1F)患者的黄金窗口期,前白蛋白越高，ME1D评分越低，前白蛋白变化量是影响AC1F患者肝功能ME1D评分好转与否的独立因素，AC1F患者在急性损伤后的1-2周内，病情迅速进展，此阶段是予以临床干预的黄金窗口，在这个黄金窗口期，ME1D评分好转的乙型肝炎病毒相关AC1F患者的前白蛋白上升程度显著高于未好转者，对于肝脏功能损害程度具有一定的反映能力，能作为肝功能评估的简要指标，评估患者血清前白蛋白对于患者预后的评估是有意义的。(2)前白蛋白与其他指标进行联合：2023年李艳艳等人的研究中将前白蛋白结合血清总胆红素对于肝脏衰竭患者预后进行预测研究，发现前白蛋白/总胆红素比值越高，患者预后越好。总之，在对肝衰竭患者预后的多维度评估中，前白蛋白作为代表肝脏合成功能反应性强、及时性好的指标，不仅在单一使用时体现出价值，在联合其他指标时也是具有潜力的指标。单一使用、联合其他指标以及在评估肝衰竭患者肝脏功能的评分中，前白蛋白能否代替白蛋白在肝功能的评估中起到更加敏感而准确的作用还需要更多的研究去证明。3、反应肝脏合成功能的其它指标此外,谷丙转氨酶(A1T)也是肝脏细胞合成的一种重要的转氨基酶活性蛋白。本课题组研究发现，晚期肝衰竭(PTA<20%)患者生存组A1T显著高于死亡组。因A1T是人体管家基因，只要肝脏还有残存功能便会尽力合成，同时肝细胞膜损害会将其分泌到血浆中，因此A1T是反应晚期肝衰竭合成功能最佳指标之一。二、肝脏生物转化与解毒1、胆红素生物转化涉及内容纷繁复杂，随着研究深入，胆红素、胆汁酸、血浆氨这些指标更深层次意义逐渐凸显。肝脏功能损伤使生物转化减弱加之门体分流和脾肿大功能亢进引起溶血，未转化的间接胆红素升高，直接胆红素生成减少，2023年一项研究发现直接胆红素预测肝硬化患者6个月生存率方面的表现高于总胆红素水平，在指标维度上体现多维度分析：从总体指标到具体指标。此外，胆红素的价值还应考虑到白蛋白降低胆红素转运减少、人工肝等外源工具清除血浆中部分胆红素对患者胆红素升高在肝细胞生物转化功能反应效能的影响。无论是单一指标相关的多个维度，还是肝脏功能的多个维度，以一种整合的思维模式去思考、研究及与探索都是值得肯定的。2、血氨、胆汁酸血氨(B1A)可用于追踪肝性脑病的进展,并预测A1F患者的预后，探索了血氨水平与急性肝衰竭患者的死亡率关系的研究发现患者的入院氨水平(>120mo11)与较高的死亡率相关。胆汁酸多用于胆汁淤积性肝炎的患者人群的评估，但近年研究发现，随着胆汁酸水平的增加，肝衰竭患者发生肝性脑病(HE)的风险增加。对肝性脑病的研究从血氨到胆汁酸体现出与并发症相关的多维度探索思维，在并发症的研究中可联合不同功能维度指标或同一指标的不同维度。三、肝脏细胞再生及修复肝衰竭患者中，大量肝细胞坏死，除肝移植外的所有治疗方式均为肝细胞修复及再生提供帮助，因此肝脏再生维度对患者预后评估至关重要。血小板是肝脏再生维度中具有代表性的指标，此外甲胎蛋白(AFP)在肝脏疾病的研究领域中也已在多项研究中显示出可预测肝病患者预后的价值。在这里我们主要讨论甲胎蛋白。AFP最初是在胎儿发育期间由胚胎卵黄囊和胎儿肝脏产生的血浆蛋白，代表肝脏的再生能力。以往的大量研究都将甲胎蛋白用于肝细胞性肝癌相关的诊断及预后评估，目前,越来越多的研究将该指标应用于肝衰竭患者人群。研究者对急性肝衰竭患者进行的初步研究中观察到AFP浓度随着谷丙转氨酶水平的正常化而增加,这一模式符合肝细胞再生过程中AFP合成增加的假设，即甲胎蛋白在肝脏再生功能方面的体现。在研究肝衰竭患者预后相关因素时，也发现基线AFP高的患者预后更好，进一步证实了AFP是肝再生的标志物。本课题组发现晚期肝衰竭患者中A1T更高的患者人群有更好的预后，在肝脏合成功能恢复的过程中再生功能也在逐渐恢复，这样的观察结果对于以后多维度评估肝脏的合成与再生功能奠定了基础。AFP的预后价值除了在急性肝衰竭患者人群中，在AC1F患者人群也十分重要本课题组前期报道了AFP升高在乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭(HBV-AC1F)预后中的重要作用。集中研究一组与HBV-AC1F患者，发现IogWAFP作为分类变量是生存率的一个独立因素JogIOAFP>2的患者会有更长的生存时间,认为AFP作为肝脏再生指标，在HBV-AC1F患者预后方面极具价值，并且将AFP这个反应肝脏再生的指标应用于创建名为TACIA评分的HBV-AC1F患者新的预后模型中，进一步明确了AFP的良好预测价值，本课题组在评分模型中加入了肝再生维度指标AFP,相较既往模型在HBV-AC1F预后评估中体现了一定优势。此外，特殊人群人工肝术后的HBV-AC1F患者人群中我们也发现AFP是生存情况预测效能很好的预测因子：AFP更高的患者预后更好。对于晚期肝衰竭的人群中，大部分治疗主要以对症处理腹水、低蛋白血症等为主,此外人工肝治疗、肝移植也是可供选择的方案，但由于肝源缺乏的医疗环境，肝移植的可行性有待进一步提高。有研究提出ME1D评分15的患者应转诊进行肝移植,ME1D评分17时通常会进行肝移植。在等待名单上的患者中，移植的优先级很大程度上取决于ME1D评分，ME1D评分较高的患者优先。但ME1D评分只包含关于肝脏生物转化相关的胆红素、合成功能维度相关的凝血指标两个功能维度，考虑患者本身肝脏再生能力状态进行完善选择参考，可能更加精确的评估相对更需要进行肝移植的人群。作为肝脏再生维度研究热点的AFP,其在肝衰竭人群中的研究中多被发现与肝衰竭患者的预后相关，将AFP这一再生指标加入目前常用的Chi1d-pugh评分、ME1D评分中，扩大现有评分模型所包含的肝功能维度，探索其相关衍生评分对于患者肝脏功能及预后的评估价值，可能会探索出涵盖B干脏更多功能维度的模型。四、总结肝脏功能纷繁复杂，尽管多年来研究逐步揭示其重要功能，但人类对其功能认识尚不够深入。目前常用指标片面：转氨酶代表肝脏细胞损伤而无法反映肝脏剩余功能状态,白蛋白反映出肝脏合成功能维度，但易受到漏出、排泄、消耗等多重影响。评分模型仅涵盖少数的功能维度：Chi1d-pugh评分仅包含了肝脏生物转化功能维度（血清胆红素）、肝脏物质合成功能维度（血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）两个维度的相关指标，ME1D评分也涵盖生物转化功能维度（总胆红素水平）及合成功能维度（国际标准化比值）。就肝脏多维度的功能而言，均未包含肝脏再生功能维度。不同维度揭示肝脏功能及预后转归的相关性研究有待深入，本课题组研究人员也将在未来继续对肝衰竭患者肝脏各功能维度进行探索。在肝脏各个功能维度中联合指标分析，每个维度中选择最优指标进行联合，对肝脏功能状态进行多维度掌握。此外，也应考虑炎症反应及相关指标例如单核细胞/淋巴细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值等，对疾病了解更全面。掌握患者疾病状态及进一步研究各维度联合指标与预后的相关性，为临床上患者疾病程度评判以及预后评估提供清晰而有序的思路，可提高医务人员对肝脏功能认识，提高对病情判断、预后转归分析，提高肝衰竭临床诊治能力。【参考文献】1陈美娟,李雪,汤善宏.多维度评估肝功能在肝衰竭患者预后中研究进展J.临床军医杂,2023,51(09):901-903+907.21iX,Zhang1,PuC,eta1.1ivertransp1antationinAcute-on-Chronic1iverfai1ure:Timingoftransp1antationandse1ectionofpatientpopu1ationJ.FrontMed(1ausanne),2023,9:1030336.3吴红，李浩，汤善宏.甲胎蛋白在肝衰竭患者预后判断中的作用R临床肝胆病杂志，2023,37(11):2706-2709.4汤善宏,祁兴顺，樊代明.论整合医学对肝病管理重要性R临床军医杂志，2023,50(9):881-883.