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2023卵巢低反应的发病机制与治疗进展摘要随着高龄产妇构成比不断增加，卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)事件发生日益增多，其所导致的体外受精周期取消率的增加和活产率的降低仍然是生殖临床医生面临的最大挑战之一。既往POR的标准混乱且异质性强，造成了临床试验和实践的不便，2016年提出的波塞冬(Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividua1izedOocyteNumber,POSEIDON)分类细化了患者亚群,并将概念更新为低预后，为规范PoR标准带来了希望。随着基于POSEIDON标准的临床试验不断增加，有效治疗POR的循证医学证据不断丰富。本综述总结了当前临床试验进展，旨在为未来的POR临床诊疗提供依据。控制性卵巢刺激(contro11edovarianstimu1ation,COS)是体外受精(invitroferti1ization,IVF)治疗过程中的一个主要步骤，旨在通过促性腺激素(gonadotropin,Gn)刺激,募集足够的卵泡和卵母细胞，产生质量良好的可受精卵，使早期胚胎发育达到最佳状态并成功进行胚胎移植。然而不同人群对COS的反应差异很大。COS达到最佳反应是IVF成功的基石，当卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)时，IVF可用的卵不足，导致IVF失败。当前POR的发生率在5.6%35.1%之间1,是降低IVF成功率的重要因素。因此，预防POR的发生，将是生殖临床领域关键任务之一。为此研究者提出了各种刺激方案、辅助疗法和单个月经周期内卵泡期及黄体期双重刺激(doub1eovarianstimu1ation,DuoStim)的方法，以努力提高POR患者的卵细胞产量1-2。然而，针对POR患者的临床策略依然缺乏共识3。本文通过回顾POR的定义以及探讨可能的发病机制，旨在梳理和评价现有研究成果中改善POR患者妊娠结局的卵巢刺激策略和辅助治疗方式，为后续POR临床管理提供系统线索和方向。一.POR的定义2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryo1ogyzESHRE)提出的Bo1ogna标准，是目前最常用于鉴别POR患者的定义，以下3条标准中满足2条即可诊断POR:高龄产妇(40岁)或存在其他POR的风险因素；有POR的既往史(使用常规刺激方案获得3个卵母细胞)；卵巢储备测试异常即窦卵泡计数(antra1fo11ic1ecount,AFC)<57或抗苗勒管激素(anti-Mu11erianhormone,AMH)<0.71.3g1o此外，连续2次最大刺激方案后获卵数3个，亦可诊断为POR4-5。然而，Bo1ogna标准下存在不同预后的患者亚群，年轻亚群相比高龄亚群,在新鲜周期和累积活产率(cumu1ative1ivebirthrate,C1BR)方面均表现更佳。由于该标准不能区分可能受益于特定干预措施的POR患者亚群，因此难以为临床实践提供具体决策和咨询建议6。2016年由A1viggi等7提出了波塞冬（Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividua1izedOocyteNumber,POSEIDON）标准，综合考虑了女性年龄、卵巢储备标志物以及卵巢获卵数，如表1所示，其将POR分为预期外（组1和组2）和预期内（组3和组4）。相比Bo1ogna标准，POSEIDON分类提出了低预后的概念，扩大了POR概念的适用人群获卵数49个的次优反应人群7。已有研究证明这部分人群的。C1BR远低于相应年龄组高反应（获卵数15个）和正常反应者（获卵数1015个）8。表I针对低预后人群的POSH1D分类力.法E姐别纳入标准纳入标准*111年龄35岁OiIa常规卵巢刺激方案获卵数4个期%储备功能正常（AFC5,AMH!.2wIJ出现预期外的PoR或次优反应UIb常规卵巢刺激方案获卵数49个组2年龄s35岁亚组2a常规卵巢刺激方案长卵数4个呻柬储备功能正常（AFC5.AMH1.2g.出现fi11期外的POR或次优反应亚组2b常埋卵慢剌激方案获卵数4-9个组3年龄35岁卵里储存功能差（AH：5,AMIK1.2gIJ组4年龄35岁卵栗储备功能差（AFC5.MIII.2g1.）注:AFC示完卵泡i数；AMH示抗范勒管激索;POR示卵巢低反应二.POR的发病机制1.年龄：高龄是POR发生最主要的原因。一方面，卵巢储备衰竭会随着年龄的增长而加速，特别是在30岁以后，卵母细胞闭锁加快，IVF周期成功率每年下降约1.5%9。另一方面，随着年龄的增长，卵巢中的活性氧水平增加，而抗氧化剂减少，不能充分抵消氧化应激的负面影响，造成卵母细胞非整倍体高风险和发育能力下降10;同时，卵巢颗粒细胞的氧化应激加剧了卵泡功能异常，造成卵泡刺激素受体（fo11ic1e-stimu1atinghormonereceptor1FSHR）表达减少和FSHR信号通路的紊乱，进一步引起高龄女性对卵泡刺激素(fo11ic1e-stimu1atinghormone,FSH)反应不佳11o卵泡数量减少与卵子质量下降，共同导致了高龄PoR患者不良的妊娠结局。2.基因多态性：Gn及其受体的单核昔酸多态性(sing1enuc1eotidepo1ymorphism,SNP)可能是影响卵巢对外源性Gn反应的主导因素。其中FSHR的rs6166xrs6165srs1394205多态性与COS期间FSH基础水平和消耗增加有关12-14,导致卵巢对内源性和外源性Gn的反应受损；而FSH亚单位基因的rs10835638多态性携带者血清中FSH和黄体生成素(IUteiniZinghormone,1H)浓度显著较高15,可能是机体确保足够卵泡成熟的反馈表现。此外，部分1HB亚基或黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(IUteiniZinghormone/choriogonadotropinreceptor,1HCGR)SNPs(1Hrs1800447和1HCGRrs2293275)的携带者，即使卵巢功能储备良好，仍需要更高的Gn使用剂量和更长时间的刺激，以获得足够数量的卵母细胞14o与此同时，AMH在原始卵泡的募集和FSH依赖的卵泡生长过程中发挥重要作用，AMH型受体rs2002555的多态性携带者卵巢反应性预后较差，该人群的雌激素水平明显较低，卵泡和卵母细胞的数量也明显较低16。由于雌激素参与卵泡生长、成熟和卵母细胞释放，雌激素受体(estrogenreceptor,ESR)基因的多态性也可能和POR发生相关，但在不同地区的研究中结论不一致17-18TP53的rs1625895多态性纯合子携带者卵巢储备功能显著下降，进一步影响卵巢对rFSH的反应性和周期结局19。转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)超家族的生长分化因子(growthdifferentiationfactor,GDF)9和骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMP)15与卵泡成熟和颗粒细胞分化相关，已发现多个SNPs位点对COS反应产生了负面影响20o3.微小RNA(microRNAfmiRNAs):在卵母细胞成熟过程中，存在许多由性腺m很NAS改变导致的种系特异性转录变化。多种细胞内m很NAS含量的失衡都会导致功能失调的生殖结局。例如，有动物实验证实，颗粒细胞中复杂的miRNAs表达谱与邻近卵母细胞的成熟度相关，可能调控卵泡发育过程中卵母细胞的成熟效率21;特定miRNAs表达下降可导致黄体功能缺陷浮酮分泌不足,造成不孕22omiR-21是女性生育力的关键调节因子，生理状况下在颗粒细胞中发挥抗凋亡作用，促进颗粒细胞向黄体细胞转化；相比健康卵泡，闭锁卵泡中miR-21及其活性形式miR-21-5p有所升高,而二者在POR妇女的卵丘细胞中也出现了特异性升高23与之相反，miR-100-5p在POR患者的颗粒细胞中表达显著降低，可能从而限制了颗粒细胞增殖与类固醇产生24o因此，POR发病过程中，人生殖细胞中m很NAS与受其调节的靶mRNAs的含量可能与生理状态下不同23,25。相比年轻女性，多种miRNAs被证明在高龄女性中存在表达差异，提示m很NAS可能还参与调节卵母细胞衰老26o年龄、基因多态性、miRNAs三种机制共同介导了POR的发生，详见图1。SNP注:POR示卵巢低反应;SNP示单核甘酸多态性;FSHR示卵泡刺激素受体；FSH示卵泡刺激素；1H示促黄体生成素；1HCGR示黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体；AMHR示抗苗勒管激素受体;ESR示雌激素受体；GDF9示生长分化因子9;BMpI5示骨形态发生蛋白15;miRNA示微小miRNA;GDF示生长分化因子图1PoR相关的生殖衰老、SNP与miRNA差异性表达三.基于POSEIDON分类的治疗方式由于BoIogna标准纳入人群基础状态存在异质性和发病机制不同，目前更多的研究将目光聚集于POSEIDON分类下的低预后人群治疗。考虑到各组之间年龄、卵巢储备等基线水平的关键差异，每组治疗意见有所差异，详见表2。POSEIDON组1和组2的患者仍有足够的卵巢储备，主要问题在于患者个体差异对标准COS剂量或剂型的抵抗，导致卵母细胞产量低于预期27。因此，对于这些患者，应积极干预，优化卵巢刺激方案。相比之下,在POSEIDON组3和组4中，主要问题在于卵巢储备不足7,重复刺激冻存胚胎方案可能是一个有效的方法。-2POSEmON分类卜低者的临床策略总结不同阶段狙I412组3细4剌未施治疗补充CU4HEA.(UI.(>>V()扑充川IEA.C<QI()补充ME.(W0物量方案HU.GnHU-AEHJ.CnRH-A如“NHR多名性.增加FSH如仃FSHR多£件.增加NH微刺激力尖JKe全郭舱冷麻.微刺激今冬联台企胚防冷冻.tt(2253Ud)MM<225-3OOI<1>枳果周期枳机WIW件充”.HD1IOStim补充d.HDuoSiim报机第略HV1较高和年龄找大的个体可IM1较矗和年於较大的个体可HM1较高和年*较大的个体可HM1较高知年於较大的个体可以先试史高的hCG利员：以光试更高的hCI,色员；EZ会试史商的h(：GiWh1:以之试更高的h(：(；剂显；GIRH-H和MX效果相似C1RHa和hCC效果H1ftIGnRHaftI.CC¾UiHIfc1sCnRHu和MX效果相(U;机-机一&注:DHEA小短，表城制：CH件K激#:CUQIO小辅MQIOHnRHA示促性腺激JMf放澈水拈抗)H：EFU.小早期卵泡JWK效CnRHuK方案;NMH小弟泡朝敝就受体;4.H小值用药体十成素；IhWs1im小:双十刺激方案;Rv1东体Mi址指数;CnHH7不促柞IS激素释放激素激动剂；MX示人城EIR促性腺激索1 .评估个体化策略是否获益的方式：传统上，对卵巢刺激反应的敏感性的分析主要考虑COS结束时的排卵前卵泡计数(posteriorfo11ic1ece11,PFC),但卵巢反应强度还取决于治疗前AFC,以及卵巢对外源性Gn刺激的抵抗7。Genro等28首次提出卵泡输出率(fo11ic1e