最新：PJ黑斑息肉综合征的诊断和治疗.docx
最新：PJ黑斑息肉综合征的诊断和治疗PJ综合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS),即黑斑息肉综合征,又称家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病，是一种较为罕见的常染色体显性遗传病。部分PJS患者在儿童时期就出现胃肠道病变，需要持续的医疗照护直到成年，有时还会出现严重的并发症，显著降低患者的生活质量。近年来，出现了新的诊断和治疗性内镜下操作，如小肠胶囊内镜和球囊辅助小肠镜。然而，由于PJS临床特征的多样性和较低的发病率，其诊断、治疗和监测还需要根据国内外循证医学指南进一步规范。临床特征1 .错构瘤性息肉病其特征是除食管外，整个胃肠道都存在错构瘤性息肉病，尤其常见于十二指肠和上段空肠。内镜检查显示息肉为带蒂或部分带蒂，轻微发红。PJ息肉会引起黑便、贫血、腹痛和呕吐等症状。增大的小肠错构瘤性息肉会导致出血、肠梗阻和肠套叠，往往需要手术治疗。2 .色素沉着特征性的黏膜皮肤色素沉着，主要在嘴唇、口腔和指尖。病变呈黑褐色或棕色，直径15mm,形状上通常呈纵向。病理学上，表皮基底层的黑色素和黑色素细胞增加，推测可能是由于炎症抑制了黑色素从黑色素细胞向角质形成细胞的迁移。色素沉着在出生时并不明显，但一般在5岁前出现，并在青春期前增加。成年后可能会变得不明显，但通常会保留在口腔颊黏膜上。尽管还没有恶变的报道，但激光治疗已经从美容的角度被使用。3 .恶性肿瘤PJS患者胃肠道息肉发生癌变的风险较高，临床上经常可以观察到包括食管、乳腺、胰腺、子宫、卵巢、肺和睾丸在内的整个胃肠道中各种肿瘤（包括恶性肿瘤）的发生，因此有必要对PJS患者进行适当的监测。疾病发生频率PJS在我国的流行率目前尚不确定。据估计患病率为1200000-18000o日本研究报道患病率约为150000200000活产儿，日本PJS患者人数约为600-2400人。致病基因和PJ息肉的形成机制目前已知PJS是由STK11基因的致病性突变引起的，这种突变表现出常染色体显性遗传模式。据报道，通过基因区域内测序或拷贝数分析，可以在94%的PJS患者中检测到STK11基因的致病性突变。但临床上约有17%50%的病例并没有家族史。STK11是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在人体组织中广泛表达,可磷酸化并激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）。活化的AMPK可发挥多种作用，包括调节细胞内能量代谢、抑制细胞周期进程、抑制细胞分化、调节细胞极性、诱导细胞凋亡和修复DNA损伤。因此,STK11被认为是一种肿瘤抑制基因，其突变已见于多种癌症，而不仅仅是PJSoSTK11的基因突变导致蛋白质合成与细胞增殖相关的因子表达异常，这些因子被认为在人类PJ息肉的发展中起着关键作用，但具体机制尚未阐明。诊断标准A.症状1.嘴唇、口腔和指尖上15mm的黏膜色素沉着。B.检查发现1 .内镜检查发现：上消化道内镜、结肠镜和小肠内镜（胶囊内镜或球囊辅助内镜）显示除食管外的任何胃肠道都有错构瘤性息肉。2 .病理学发现：错构瘤性息肉具有黏膜上皮的错构瘤样增生，黏膜肌层平滑肌纤维束树突状生长，可诊断为PJ息肉。C.鉴别诊断需与下列疾病鉴别：家族性腺瘤性息肉病、幼年性息肉病综合征、Cowden综合征/PTEN错构瘤综合征、结节性硬化症、炎症性息肉病，锯齿状息肉病综合征、CrOnkhite-Canada综合征、遗传性混合性息肉病综合证和1augier-Hunziker-Baran综合征。D.基因检测STK11基因致病性突变诊断类别1.满足A条件，满足B中的两个条件,排除C中的鉴别诊断;2.A在有PJS近亲家族史的个体中得到满足，排除C中的鉴别诊断；3.B中的两个条件在有PJS近亲家族史的个体中得到满足，排除C中的鉴别诊断；4.满足B-1条件,多发病变符合B-2条件，排除C中的鉴别诊断；5.满足D条件。对于根据症状和检查发现符合某些诊断标准但不符合上述诊断类别(14)的患者，应考虑通过检测STKI1基因的致病性突变进行诊断。如果检测出存在STK11基因的致病性突变，就可以得出PJS诊断。先证者近亲的风险评估和基因检测如果已知先证者携带有致病性基因突变，则可以提供基因检测以确定其近亲是否具有相同的基因突变。研究报道先证者的兄弟姐妹和子女与先证者具有相同致病性基因突变的可能性为50%通过对鉴定出的具有致病性基因突变的个体进行早期诊断、治疗和监测，可以降低发病率和死亡率。如果尚未检出致病性基因突变，应评估是否存在特征性色素沉着或PJ息肉以确定是否符合PJS的诊断标准，从而发现可能会受益于早期诊断和治疗的近亲。如果儿童携带有STK11致病性基因突变则强烈建议在8岁前至少进行一次内镜监测。即使未检出STK11致病性基因突变，如果儿童有特征性色素沉着，也建议在8岁前至少进行一次内镜监测。治疗PJ息肉可以通过内镜切除，以避免与息肉生长相关的症状。对于无法通过内镜治疗的息肉，需要进行外科手术切除。使用球囊辅助内镜切除小肠中的PJ息肉可以避免后续的手术治疗。外科手术是因息肉增大而引起的肠套叠最常见的治疗方法，但在某些情况下，肠套叠复位后进行球囊辅助下内镜切除也是可行的。针对4个临床问题的8条推荐意见临床问题1：是否建议对符合PJS诊断标准的患者进行基因检测？1 .强烈建议符合PJS诊断标准的患者不应出于自身诊断或医疗管理的目的进行基因检测。（证据水平B,强推荐）2 .对于符合PJS部分诊断标准的患者,建议进行诊断性基因检测。（证据水平B,弱推荐）在符合PJS诊断标准的患者中，80%94%的病例检出了STK11基因的致病性突变，但没有证据表明STK11基因的致病性突变有益于临床诊断的PJS患者的医疗管理。建议仅对根据症状和胃肠道检查结果不符合诊断标准的患者进行STK11基因检测，因为检测结果可能使患者受益于恰当的医疗管理。临床问题2:推荐对PJS的胃肠道病变进行监测和治疗吗？3 .强烈建议对胃、小肠和大肠进行监测。（证据水平B,强推荐）4 .建议在8岁左右进行第一次监测，即使没有症状。（证据水平C,弱推荐）5 .强烈建议切除15mm（如有可能，可为Iomm）的息肉。（证据水平B,强推荐）PJS监测的目的是识别大到足以引起肠梗阻或出血等症状的息肉，并在早期发现恶性肿瘤。PJS患者胃肠道各部位发生恶性肿瘤的风险高于一般人群，据报道，癌症的终生风险在食管为05%,胃为29%,小肠为13%,大肠为39%oPJS患者息肉在胃检出率为24%、小肠为96%、结肠为27%、直肠为24%。息肉可在10岁时发生，但出血、梗死、肠梗阻和肠套叠通常在2030岁时发生。首次发生肠套叠的中位年龄为16岁。考虑到癌变风险和息肉相关症状的预防，强烈建议对整个胃肠道进行监测。表PJ综合征患者推荐的监测策略器官癌症发生频率（%）监测起始年龄监测间隔监测方法胃298岁13年上消化道内镜结直肠398岁13年全结肠镜小肠138岁13年小肠胶囊内镜，磁共振小肠成像乳腺5418岁1年自检，乳腺磁共振或超声，铝靶X线卵巢211825岁1年内部检查;经阴道（经腹部）超声子宫颈101825岁13年宫颈涂片子宫体91825岁1年内部检查;经阴道（经腹部）超声睾丸9从出生到成年1年触诊/超声（如果触诊异常或观察到男子女性型乳房）肺15无，建议戒烟胰腺3630岁12年磁共振胰胆管成像/超声内镜治疗方面，日本和欧洲的指南强烈建议对经小肠胶囊内镜或其他影像学方法证实的1015mm的小肠息肉使用球囊辅助小肠镜进行息肉切除术，在成人和儿童均相对安全可行，可降低对外科治疗的需求。众所周知，息肉大小是肠套叠最重要的危险因素，肠套叠通常由15mm的息肉引起。因此，对于容易引起肠套叠的1015mm的息肉、有症状（如贫血、腹痛）的息肉和快速生长的怀疑恶变的息肉应当切除。预计将来会生长的1015mm的息肉也可以考虑切除。临床问题3:是否建议对PJS胃肠外病变进行监测？6 .建议对恶性肿瘤高发的每个器官进行监测。（证据水平C,弱推荐）7 .包括胃肠道癌症在内的所有癌症的累积风险在40岁后急剧增加，超过一半的患者在60岁时发病。据报道，以下部位的恶性肿瘤发生频率为：乳腺癌（24%54%）、卵巢癌（21%）.宫颈癌（10%23%）、子宫体癌（9%）、睾丸癌（9%）,肺癌（7%17%）和胰腺癌（11%36%）。但尚没有证据表明这些监测方法可以改善预后，还需要进一步验证。临床问题4:是否推荐对PJS的色素沉着进行具有美容功效的治疗？8 .如果患者因美容原因要求治疗，建议使用激光治疗色素沉着。（证据水平Cz弱推荐）参考文献：YamamotoHzSakamotoH,KumagaiH,eta1.C1inica1Guide1inesforDiagnosisandManagementofPeutz-JeghersSyndromeinChi1drenandAdu1ts.Digestion.2023Apr13:1-13.doi:10.1159/000529799.
