医学遗传与胚胎发育：第二组：着色性干皮病.docx

着色性干皮病原理 表现变异性 遗传异质性 遗传互补 看管基因：抑癌基因主要表型特征 发病年龄：儿童期 紫外线敏感性 皮肤癌 神经机能障碍病史与体检结果三岁男孩W.S.因严重的日光过敏和雀斑被带到皮肤病诊所进行检查。体格检查发现，他 畏光、患有结膜炎，光暴露部位皮肤有突起的雀斑样色素沉着；其它生长发育及身体检查均 正常。W.S.是一对无血缘关系的日本夫妇的孩子；家中其他成员没有类似疾病。皮肤病学家 解释称，W.S.具有典型的着色性干皮病特征，即“羊皮纸样伴色素沉着的皮肤”。为了进一 步确诊，对KS.进行了皮肤活检，以评估其皮肤成纤维细胞的DNA修复与紫外辐射敏感性。 检查的结果证实了着色性干皮病这一诊断。尽管采取了适当的防护措施，但W.S. 15岁时仍 患上了转移性黑色素瘤，两年后死亡。他的父母有另外两个孩子，均未患着色性干皮病。背景1、病因和发病率着色性干皮病（XP）是一种DNA修复中具有遗传异质性的，泛种族的，常染色体隐性遗 传病，会导致对紫外线照射的显著敏感性（见表）。在美国和欧洲，患病率在一百万分之一 左右，但在日本，患病率为十万分之一。2、发病机理对由于紫外线照射所损伤的DNA的修复通过三种机制进行：切除修复，复制后修复和光 致更活作用。切除修复通过核甘酸切除修友或碱基切除修复的方式修复DNA损伤。复制后修 复是一种损伤耐受机制，允许在损坏的模板上进行DNA复制。光致复活作用可恢复受损的 DNA到正常的化学状态而不用去除或替换任何遗传物质。核甘酸切除修复是一项涉及至少30蛋白质更杂的，但多功能的过程。其基本原理是在被 破坏的DNA片段任意一侧开一个切口，除去一小段病变的单链DNA片段，并用完整的互补链 作为模版进行后续的间隙补充修复合成工作。在DNA转录时，DNA损伤阻塞了 RNA聚合酶 II的作用过程。停滞的RNA聚合酶II启动核甘酸切除修兔（转录偶联修好）。在基因组 中的其余部分，对基因的非转录链，核苜酸切除修复复合体通过检测DNA内的螺旋扭曲来识 别DNA损伤（基因组总体修更）。有时，核甘酸切除修复没能在DNA ®制前完成病变片段的修复工作。因为病变片段抑制 DNA复制的进展，复制后修更绕过病变片段，使DNA合成继续。DNA聚合酶n介导DNA跨损 伤生制，它高效、准确地催化DMA合成并越过含有胸腺嗑咤二聚体的病变片段。XP是全基因组核甘酸切除修复支路的基因突变或狂制后修复基因突变导致的。与此相 反，科凯恩综合征，一种相关病症，是核昔酸切除修复的转录偶联修复支路的基因突变导致 的。XP和科克因综合征己被分为十个生化互补群，每个群反应核甘酸切除修复或狂制后修 复的不同成分的突变。（见表）全基因组修复或熨制后修复的能力的减弱或缺失代表着用来维护基因组完整性的看护功 能的缺失，并导致致癌基因突变的积累。（见第16章）患有XP的皮肤瘤患者比不患XP的 皮肤瘤患者有更高水平的原癌基因和抑癌基因的突变，并且这些突变似乎都有高度的UV特 异性。3、表现型与自然病史患有着色性干皮病的病人通常在一到两岁时出现症状，尽管大约5%的病人在14岁后才 发病。常见的最初症状包括容易晒伤、对光十分敏感、生雀斑和畏光。持续的皮肤损伤导致 皮肤过早老化（变薄、起皱、哂斑、毛细血管扩张），光化性癌前角质病变，良性及恶性肿 瘤（图C-43）。将近45%的病人会发生基底细胞癌或者鳞状细胞癌，或者两者兼有，同时大 约5%的病人会出现黑素瘤。差不多90%的癌症发生在受紫外辐射最强的区域一一面部、颈部、 头部和舌头尖端。在采用预防措施前，病人发生肿瘤的平均年龄为8岁，比普通人群的平均 年龄整整少了 50岁，且肿瘤发生频率超出普通人群IOOo倍以上。除了皮肤上有病变的迹象,60%至90%的患者还存在眼部的异常，其中包括畏光、结膜炎、 睑缘炎、睑外翻以及肿瘤的形成。并且,患者眼部损伤和肿瘤的分布与长时间暴露在紫外线 下的身体部位相对应。大约18%的患者患有进行性神经元退行性变。其表现包括感音神经性耳聋、精神发育迟 滞、持续痉挛状态、反射功能减退或无反射、节段性脱髓鞘、共济失调、舞蹈手足徐动症以 及核上性眼肌瘫痪。神经症状的严重程度通常是与核甘酸切除修复功能缺陷的严重程度成正 比。而无法修更由内源性氧自由基所造成的DNA损伤将有可能发展为神经性退化。核甘酸切除修复也纠正由许多化学致癌物质所导致的DNA损伤,这些化学物质有香烟、烧 焦的食物,顺-二氯二氨络伯（简称顺伯）。因此,病人体内肿瘤的发生率又增加了 10 - 20 倍,如脑部肿瘤、白血病、肺癌和胃癌癌。着色性干皮病患者寿命有所缩短;如果没有预防保护措施，他们的寿命比未患病者短约 30年。转移性黑色索瘤和鳞状细胞皮肤癌是死亡的最常见原因。两个相关的病症，科凯恩综合症和毛发硫性营养不良，也是由其他的细胞机制部分在修 理UV诱导的DNA损伤的缺陷造成。两者的特点是出生后生长发育不良、皮下组织减少、关 节挛缩、光敏性薄纸质皮肤、智力低下、神经功能恶化。患科凯恩综合征的孩子也有视网膜 变性，耳聋的症状，患毛发硫性营养不良的孩子有鱼鳞病并且头发和指甲脆弱。受这两种综 合征影响的患者很少活过20岁。有趣的是，这两种综合征都未显示出皮肤癌增加的频率。 然而，某些修复基因的缺陷（ERCC2 , ERCC3 , andERCC5 ）产生了着色性干皮病结合科 凯恩综合征的性状、或结合科凯恩综合征及毛发硫性营养不良的综合性状。（见表）。图C-43皮肤和眼睛的着色性干皮发现。请注意雀斑色素沉淀，皮肤的乳突状和疣状病 变，以及结膜炎。（由扎L. Levy,贝勒医学院及休斯敦德克萨斯州儿童医院提供。）4、确诊与治疗XP的确诊依赖于DNA修复和紫外线敏感功能测试，这样的测试通常是在培养的皮肤成纤 维细胞执行。通过识别XP相关的基因的基因突变作为确诊依据目前在临床上并不适用。控制XP患者病情的手段包括避免暴露在阳光下，穿防护服，使用物理和化学防哂剂，并 仔细监视和切除皮肤恶性肿瘤。目前并没有可用的治愈手段。遗传风险因为XP是一种常染色体隐性遗传病，许多患者没有家族病史。对于已经有一个孩子患有 XP并的父母，将来的孩子患有XP病的概率是四分之一。通过DNA修复和培养的羊水细胞或 绒毛组织的紫外线敏感度的功能测试可对其进行产前诊断。小组讨论的问题1. 为互补群下定义，并详述其在诊断疾病的生化依据中所起的作用。2. 比较并对比色素性干皮症(XP)与科凯恩综合征。为什么科凯恩综合征与患肿 瘤风险增大并无关联？3. 色素性干皮症(XP)患者具有皮肤细胞的免疫缺陷。如何以色素性干皮症(XP) 患者对紫外线(UV)照射的敏感度来解释这种免疫缺陷？这种免疫缺陷又将如何促进肿 瘤易感性？4. 沃纳综合征、布卢姆综合征、色素性干皮症(XP)、共济失调毛细血管扩张症, 以及范可尼贫血都是由于基因组不稳定导致的遗传疾病。每种这些疾病中的相关分子机 制是什么？每种疾病与哪类基因组不稳定有关？