（优质）最新综述-类风湿关节炎治疗进展-新药和治疗策略的分析Nature reviews Rheumatology.docx

最新综述一类风湿关节炎治疗进展新药和治疗策略的分析NaturereviewsRheumato1ogy类风湿关节炎(RA)以多关节炎为主要病理表现，如果不进行适当的治疗，往往会造成不可逆的关节结构损伤和多器官损伤。因此，及时有效的治疗是RA临床管理的重要环节。近年来，RA治疗模式不断转变。从甲氨蝶聆(MTX)等传统合成改善病情抗风湿药(CSDMARDs),到靶向肿瘤坏死因子(TNFX白介素(I1)-6受体等靶点的生物制剂DMARDs(bDMARDs),以及靶向合成DMARDs(tsDMARDs),例如Janus激酶(JAK)抑制剂等小分子药物。由于这些新型药物的引入，临床缓解已成为RA患者可实现的治疗目标。近日，有学者针对RA领域可用的bDMARDs和tsDMARDs作系统综述，汇总各类药物进展,并就未来的治疗策啷乍简要总结。NaturereviewsRheumato1ogy(Oxford).(影响因子:7.58naturereviewsrheumato1ogyExp1orecontentvAboutthejourna1vPub1ishwithusvSubscribenature>naturereviewsrheumatO1Oqy>reviewartic1es>artic1ePub1ished:MarCh2006Techno1ogyInsight:genetransferandthedesignofnove1treatmentsforrheumatoidarthritisFa1kMoritZfO1iVerDist1er,CaroIineOSPeI1RenateEGay&SteffenGay回NatUreQiniCa1PraCtiCeRheUmasiogy21153-162(2006)Citethisatic1e872Accesses10CitationsMetriCSAbstractRheumatoidarthritis(RA)isachronicinf1ammatorydiseasecharacterizedbysystemicinf1ammationandjointdestruction.Nove1therapieshaveemergedduringthepastdecade,markinganewerainthetreatmentofRA.Meanwhi1e,invivoandinvitrogene-transferstudieshaveprovidedva1uab1einsightsintomechanismsofdiseasepathogenesis.Advancedgenede1iverytechniquesandanima1mode1spromisefurtherprogressinRAresearchandthedeve1opmentofnove1therapeuticstrategiesforthisdisease.Inthisartic1eweprovideanoverviewofthewidespectrumofpotentia1targetsthathavebeenidentifiedsofar,discusscurrent1yavai1ab1egene-transfermethods,andout1inethebarriersthatneedtobeovercomefortheseapproachestobesuccessfu11yapp1iedindai1ypractice.KeyPointsCytokines,activatingfactorsofsynovia1ce11s,matrix-degradingenzymesandregu1atorsofce11surviva1andapoptosishavebeencharacterizedaspotentia1therapeutictargetsinrheumatoidarthritis(RA)Gene-transferexperimentsinanima1mode1shavebeenusefu1fortheidentificationofdiseasere1evantmo1ecu1esTheseverecombinedimmunodeficientmouseco-imp1antationmode1iscurrent1ythemostinformativemode1fortheinvestigationofcytokine-independentprocessesinRAThefirstc1inica1gene-transferstudiesinRApatientshavebeenconductedandtheresu1tsareavai1ab1eAvarietyofrisksandtechnica1hurd1esneedtobeovercomebeforegene-transferapproachescanbecomeestab1ishedastherapiesforRAbDMARDs研究进展目前，RA领域可用的生物制剂有8种：五种TNF抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、身怀单抗、培塞利珠单抗、依那西普I两种I1-6受体抑制剂（托珠单抗、SariIUmab国内未获批）和一种选择性T细胞共刺激分子调节剂（阿巴西普）（图11ChimericIgGcomp1ementarityHumanizedIgGanti-I1-6R(IociIizumab)HumanIgGPEGIaytedIgIg-fusionanti-TNF(inf1iximab)anti-TNF(ada1imumab)(go1imumab)anti-I1-6R(sari1umab)anti-TNF(CertoIizumab)TNFR-Ig(etanercept)CT1A4-Ig(abatacept)疗效研究显示,上述药物具有良好的微闲!安全性。TNF抑制剂联用MTX被证实对MTX应答不佳的RA患者,具有较好的疗效。上述bDMARDs除了可以治疗RA之外，还扩展了一些其他适应症。例如，英夫利昔单抗W阿达木单抗用于治疗银屑病、炎症性肠病、白塞病等，托珠单抗用于治疗血管炎、成人斯蒂尔病等，利妥昔单抗用于治疗显微镜下多血管炎等。安全性RA患者使用bDMARDs的10年随访研究显示，长期使用bDMARDs无重大安全性问题,且药物可较好地抑制关节损伤和延缓生理功能损伤的进展。此外，一些新的生物制剂正在研发中。针对I1-17或I1-12/I1-23的生物制剂在RA治疗中暂未显示出疗效。I1-6受体抑制剂Vobari1izumab,已在2期临床研究中显示出治疗潜力。同时识别两种或两种以上抗原的抗体也正处于研发中，ABT122是一种抗TNF和I1-17的双特异性抗体，在MTX难治性RA中，暂未显示其方次与TNF抑制剂相当。tsDMARDs研究进展与bDMARDs同样有效的小分子口服tsDMARDs越来越受关注。2012年,托法替布获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为治疗RA的首个JAK抑制剂。目前，JAK1/2抑制剂巴瑞替尼、JAK3抑制剂Pefiicitinib（国内未获批），以及JAK1抑制剂乌帕替尼（国内未获批）和figotinib（国内未获批）已可用于RA的治疗。疗效3期临床研究证实，在MTX等CsDMARDs应答不佳，以及TNF抑制剂等bDMARDs应答不佳的RA患者中，JAK抑制剂能显著且快速地发挥疗效。同时JAK抑制剂对RA的骨侵蚀有较强的抑制作用。例如，与安慰剂相比，巴瑞替尼在3期研究中能显著抑制RA患者的关节炎症和关节损伤进展，这一疗效与阿达木单抗治疗中观察到的疗效相当，并且在长期扩展研究中，这一疗效可持续1年到2年。基于现有研究，相比于bDMARDs,巴瑞替尼和fi1gotinib的疗效显著优于阿达木单抗，而乌帕替尼显著优于阿达木单抗和阿巴西普。tsDMARDs之间对比发现，meta分析中,peficitinib的疗效与巴瑞替尼和托法替布相当。目前，许多JAK抑制剂也在扩大其适应症范围。例如，托法替布用于治疗溃疡性结肠炎和银屑病关节炎,巴瑞替尼用于治疗特应性皮炎，乌帕替尼用于治疗强直性脊柱炎等。安全性在安全性方面，有共识认为JAK抑制剂的短期和长期安全性几乎与bDMARDs相当。对巴瑞替尼长达9.5年的安全性研究表明，感染、机会性感染、严重感染、恶性W瘤、血栓形成和心血管疾病的发病率在一段时间内保持不变。然而，除fi1gotinib外，JAK抑制剂的机会性感染（包括带状疱疹）发生率略高。因此，医生处方JAK抑制剂前，应充分筛查和监测患者的感染、心血管疾病、血栓形成、恶曲中瘤等风险。除了JAK抑制剂之外,一些新作用途径的tsDMARDs正在进行临床试验。例如脾脏酪氨酸激酶（Syk）和布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）相关靶向药物。一项临床试验表明，口服Syk抑制剂fostamatinib可有效治疗RA,但关节的影像学进展变化未达到既定目标，因此已停止研究。Btk抑制剂fenebrutinib在一项2期试验（ANDES研究）中显示，在MTX应答不佳的RA患者中，与阿达木单抗的疗效相当。优化现有治疗策略即便目前已经有了相对丰富的治疗药物，RA仍存在一些未满足的治疗需求。例如难治性RA的治疗、精准医疗的发展、减停药物的可能性等。为了改善临床治疗需求和进一步提高治疗效果，仅寄希望于新药研发可能不太现实。因为新药研发困难较大，并且耗时较长。因此，除了增加新药之外，最优先考虑的可能是优化治疗策略。优化治疗策略包括平衡安全性和有效性、治疗前的筛查，以及治疗期间的监测等。此外，治疗药物的优势药效和诱导缓解后的治疗减停也是重要问题。基于现有药物，RA的治疗或可分为以下几个阶段（图2）9诱导缓解治疗，MIX*-1'bDMARDs+种JAK抻制剂维持缓解治疗降级*MiV-JW.实二;|1推持城«合珅竹印和提高依从n安全监海«修指疗效评估出不报告”局伊川精皮质酒成利NSA1Ds.治疗除缓MMtCJIJItjH?伤药？ 预防美琳根仇和复发 if<AWftttM 缓解利WU；治疗过程深度缓解解物M剂UV泗咖首先，需要强化治疗以诱导缓解；在随后的维持缓解中，保持高度的依从性和保证安全性是良好长期预后的先决条件。若延长用药间隔/停药后仍可实现持续缓解，则可能意味着在以后可实现无药缓解，甚至在治疗的最终阶段实现"治愈"。需要注意的是，影响缓解向"治愈"过渡的因素或驱动因素可能不仅存在于免疫系统中，还与肠道、神经和代谢系统有关。因此，阐明这些驱动因素和控制它们的方法或是应对RA管理挑捌口未满足治疗需求的重要策略。参考文献：TanakaY.Recentprogressintreatmentsofrheumatoidarthritis:anoverviewofdeve1opmentsinbio1ogiesandsma11mo1ecu1es,andremainingunmetneedsJ.Rheumato1ogy(Oxford).2023Dec24;60(Supp1ement_6):vi12-vi20.doi:10.1093rheumato1ogykeab609.PMID:34951925.