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最新：非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识摘要膀胱癌是我国居民常见的恶性肿瘤之一，临床上75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌，术后复发率高。膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂如卡介苗等直接或间接诱导体内发生局部免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。2019年中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组发布了非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识。近年来，国内外非肌层浸润性膀胱癌的临床诊治有了较大进展，包括非肌层浸润性膀胱癌的危险度评估，膀胱灌注药物的选择，膀胱灌注的不良反应及处理经验以及新型膀胱灌注药物的临床研究等。共识根据国内外循证医学证据，结合目前国内非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗的临床实践和应用经验，在2019版专家共识的基础上进行了相应的探讨和更新，以期对目前国内非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注的临床规范化治疗提供一定指导意见。【关键词】膀胱肿瘤；膀胱灌注；专家共识据G1obocan数据显示，2023年中国新发膀胱癌85694例，居所有恶性肿瘤新发病例第13位，其中男性新发膀胱癌66242例，占所有男性恶性肿瘤新发病例的15.03%。膀胱癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，规范和提高膀胱癌的诊断和治疗水平具有重要意义。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethra1resectionofb1addertumorfTURBT)是非肌层浸润性膀胱癌(non-musdeinvasiveb1addercancerzNM1BC)诊断和治疗的首选方案，但高达45%的患者在单用TURBT治疗后1年内肿瘤复发，6%17%的患者会出现肿瘤进展。高复发率与膀胱癌本身的生物学特点、TURBT切除不彻底导致肿瘤细胞残留以及术后膀胱内游离的肿瘤细胞种植创面等有关。膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂如卡介苗(baci11usca1metteguerinzBCG)等直接或间接诱导体内免疫反应，从而达到降低肿瘤复发和进展的风险。膀胱灌注治疗可以单独使用或作为经尿道手术后的局部辅助治疗手段，对机体全身影响小，患者接受度较高，也是目前泌尿外科最常见的操作之一。2015年中华医学会泌尿外科学分会膀胱癌联盟就膀胱内灌注治疗的操作流程制定了相关操作规范。2019年中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组发布了非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识。近年来，国内外NMIBC的临床诊治有了较大进展，包括NMIBC的危险度评估，膀胱灌注药物的选择，膀胱灌注的不良反应及处理经验，以及新型膀胱灌注药物的临床研究等。本共识根据国内外循证医学证据结合目前国内NMIBC膀胱灌注治疗的临床实践和应用经验，在2019版专家共识的基础上进行了相应的探讨和更新，以期对目前国内NMIBC膀胱灌注的临床规范化治疗提供一定指导意见。一、NM1BC的危险度评估根据NMIBC复发进展风险和预后的不同，可以将NMIBC分为低危、中危、高危和极高危。2019版中国膀胱癌诊断治疗指南、2023版欧洲泌尿外科学会NMIBC诊治指南及2016版美国泌尿外科学会NMIBC诊治指南对NMIBC的危险度分组。结合我国国情及临床实践情况，推荐采用2019版中国膀胱癌诊断治疗指南对NMIBC进行危险度分组。二、膀胱灌注的适应证针对不同的NM1BC组别，建议膀胱灌注的适应证选择如下。1 .低危组：术后即刻进行单次剂量的膀胱灌注化疗，后续不推荐进行膀胱诱导和维持灌注。2 .中危组：术后即刻进行单次剂量的膀胱灌注化疗，后续建议进行膀胱诱导和维持灌注，可以选择化疗药物或BCG灌注，灌注时间不超过1年。术后即刻进行单次剂量的膀胱灌注化疗，后续建议进行膀胱诱导和维持灌注，首选BCG膀胱灌注，灌注时间13年。在BCG无法获得或患者拒绝使用的情况下，可以考虑使用化疗药物膀胱灌注。4,极高危组：在不适合或不愿接受根治性膀胱切除的情况下,可以考虑BCG膀胱诱导和维持灌注，膀胱诱导和维持灌注应尽可能3年。三、膀胱灌注的禁忌证1 .化疗药物膀胱灌注的禁忌证：TURBT术中膀胱穿孔，术后明显的肉眼血尿，症状严重的化学性膀胱炎，急性尿路感染。2 .BCG膀胱灌注的禁忌证：TURBT术后2周内，肉眼血尿患者，创伤性导尿,有症状的尿路感染。四.膀胱灌注的种类1.即刻灌注：术后行单次剂量的即刻膀胱灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞。即刻灌注适用于低危、中危和高危NM1BC,建议在术后24h内完成，有条件者可以在手术室或术后6h内完成。2,诱导灌注：适用于中危和高危NMIBC,可选用化疗药物或免疫制剂，一般术后12周开始，每周1次，共68次。化疗药诱导灌注开始的时间可根据患者具体情况提前至术后1周左右，BCG诱导灌注开始时间必须安排在术后2周后进行。3.维持灌注：适用于中危和高危NMIBC。维持灌注可选用化疗药物或免疫制剂，一般在诱导灌注结束后进行每24周进行1次至维持灌注方案结束。五.膀胱灌注治疗的常用药物.不良反应及灌注方案常见的膀胱灌注药物主要分两大类，第一类为细胞毒药物，即化疗药物，包括丝裂霉素C(mitomycinGMMC)、表柔比星、口比柔比星(pirarubicin,THP),吉西他滨和羟基喜树碱等。第二类膀胱灌注的药物为免疫制剂，最常用的是BCG0这两类药物具有不同的作用机制和不良反应。(一)膀胱灌注化疗1 .国内常用的膀胱灌注化疗药物(1)MMC:MMC是一种抗生素化疗药物，具有烷化作用，能与肿瘤细胞DNA双链交叉连接或使DNA降解，抑制其复制，发挥抗肿瘤作用。MMC的治疗剂量一般为2060mg,溶于注射用水(浓度为12mgm1)oMMC膀胱灌注也可以采用热灌注化疗或电动灌注化疗。MMC治疗的不良反应包括化学性膀胱炎、膀胱挛缩以及生殖器皮疹等。(2)表柔比星：表柔比星是通过半合成途径制成的一种慈环类抗肿瘤药物，其主要作用是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。表柔比星能抑制细胞DNA和RNA的合成,故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。表柔比星膀胱灌注常用剂量为5080mg,可用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释为11.6mg/m1浓度的溶液。表柔比星膀胱灌注局部刺激性较小,严重不良反应少见。(3)THP:THP是多柔比星的衍生物，具有较强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱。THP能迅速进入癌细胞，通过直接抑制核酸合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞。常用的THP膀胱灌注剂量为3050mg,以注射用水或5%葡萄糖溶液作为溶剂，稀释为1mg/m1浓度的溶液。THP灌注治疗的不良反应主要为化学性膀胱炎。(4)吉西他滨：吉西他滨是一类抗代谢化疗药物，具有广泛的抗癌活性。当被细胞摄入后，吉西他滨被磷酸化成活性代谢物(吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐)，阻断DNA合成导致细胞凋亡,属于细胞周期特异性药物。吉西他滨常用的膀胱灌注剂量为10002000mg,使用50m1生理盐水稀释，配置成2040mg/m1浓度溶液。吉西他滨灌注的膀胱局部刺激反应少见，偶有恶心、呕吐等全身不良反应。(5)羟基喜树碱：羟基喜树碱是一类植物类化疗药，主要对增殖细胞敏感，为细胞周期特异性药物，作用于S期。常用膀胱灌注剂量为1020mg,药物浓度为0.51mgm1o羟基喜树碱膀胱灌注可引起恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应，化学性膀胱炎较少见。2 .提高膀胱灌注化疗疗效的方法增加化疗药物剂量以提高灌注化疗的浓度，可以提高膀胱灌注化疗的效果。将表柔比星灌注浓度由50mg/50m1提高至80mg/50m1,患者30个月的复发率由25%降至17.6%,且高浓度化疗组(80mg/50m1)与不行膀胱灌注化疗者相比，复发率降低48%将MMC灌注浓度由20mg/40m1提高至40mg/20m1,并通过减少尿量和尿液碱化等优化操作，患者中位复发时间由11.8个月延长至29.1个月，5年无复发生存率由24.6%提升至41.0%。3 .膀胱灌注化疗的不良反应及处理化疗药物膀胱灌注引起的不良反应主要为膀胱局部刺激症状，如膀胱痉挛、尿频、尿急、排尿困难、盆腔疼痛和血尿等，全身不良反应较少见，如乏力，肌肉酸痛、皮疹、关节痛、白细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐等。（二）膀胱灌注免疫治疗膀胱灌注免疫治疗最常用的药物为BCG,国内也有使用铜绿假单胞菌注射液、红色诺卡菌细胞壁骨架注射液等生物制剂用于膀胱灌注免疫治疗。1 .BCG:BCG治疗膀胱肿瘤的确切作用机制尚未明确。有研究显示，BCG对膀胱癌的治疗作用是直接杀伤肿瘤细胞或诱导体内局部发生非特异性免疫反应,引起Th1细胞介导的免疫应答从而间接发挥抗肿瘤作用。BCG适合于高危NMIBC的治疗，可以降低膀胱癌的复发率，并能减少其进展。BCG不能改变低危NMIBC的病程,而且由于BCG灌注的不良反应，对于低危患者不建议行BCG灌注治疗。中危NM1BC膀胱灌注亦可以选用BCG,但需要结合患者个体的复发进展风险及BCG治疗的不良反应。目前，国内上市的BCG菌株为中国D2PB302菌株培养而成的治疗用BCGo从近年临床应用效果来看，国产BCG治疗中高危NMIBC的近期疗效确切，1年无复发生存率为79%91.5%.BCG膀胱灌注建议在术后2周后开始进行，先采用诱导灌注方案,即每周1次共6次，休息46周,为了获得最佳疗效,在第12周（3个月）时开始维持灌注治疗。美国西南肿瘤协作组推荐对高危患者在6周诱导灌注完成后，于第3、6、12、18、24、30、36个月时进行维持灌注，每周1次共3次，3年共27次。减少BCG灌注次数（1年内15次减至9次），会使患者首次复发风险增加60%o对于高危患者，全剂量BCG维持治疗3年比治疗1年的复发率显著降低，但中危患者获益不明显。目前，国产BCG推荐的灌注方案为每周1次共6次的诱导灌注治疗后，行每2周1次共3次强化灌注，然后开始每月1次共10次的维持灌注，整个灌注时间为1年共19次，第2年和第3年的维持灌注尚需要更多的临床证据。BCG灌注剂量应尽可能使用推荐的标准剂量灌注。国产BCG推荐的标准剂量为每次120mg。BCG灌注剂量减低至1/3或1/6会影响治疗疗效，且膀胱灌注不良反应也不会明显降低。BCG灌注引起的局部和全身不良反应比膀胱灌注化疗不良反应更多。但是，仅不到5%的BCG治疗患者会出现严重不良反应，且几乎所有患者通过有效治疗后均能好转。BCG灌注后出现结核感染的概率<1%,感染部位多发生于肺外。由于不良反应导致的BCG灌注中断多发生在治疗的第1年。BCG膀胱灌注治疗的疗效和不良反应与患者年龄无关。BCG不良反应在不同菌株之间差异无统计学意义，国产BCG灌注的不良反应发生率为40.4%74.5%,与国外报道类似，绝大多数不良反应为I级，发生率为37.9%60.1%,IIV级不良反应发生率为3.7%11.7%.由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在BCG治疗短缺的问题。目前，国内BCG膀胱灌注的使用率还不高，原因可能为BCG药物可及性不足，患者担心BCG灌注的不良反应而拒绝使用以及BCG灌注费用较高等。因此，在BCG无法获得或患者拒绝使用的情况下，结合国外推荐以及国内目前的临床实践，推荐如下：(1)中危NMIBC患者，可以用膀胱灌注化疗药物替代BCGo(2)高危NMIBC患者，应优先使用全剂量的BCG,灌注时间为13年。如果BCG无法获得或患者拒绝使用，可以考虑使用膀胱灌注化疗药物。(3)极高危NMIBCz应和患者沟通尽早实施根治性膀胱切除术。(4)不适合或不愿接受根治性膀胱切除术的高危NMIBC患者，若BCG无法获得或患者拒绝使用，MMC热灌注化疗或电动灌注化疗可以作为替代方案。2 .其他生物制剂：其他生物制剂如铜绿假单胞菌注射液，