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最新：II型固有淋巴细胞在肝脏疾病中的作用研究进展摘要型固有淋巴细胞(I1C2)是一种近几年被发现的在细胞形态上属于淋巴细胞谱系的新型固有免疫细胞，常驻于机体黏膜组织中，兼备固有免疫和适应性免疫的双重功能，可促进损伤后的组织重塑和修复。I1C2参与了多种肝脏疾病的发生和发展，在维护肝脏区域免疫稳态中发挥了重要作用。现综述I1C2的分化、发育及其生物学功能，并特别关注I1C2在肝脏疾病中的作用研究进展。固有淋巴细胞(innateIymphoidce11zI1C)源于骨髓中的共同淋巴祖细胞，是一类在机体免疫细胞中占有重要地位的细胞家族。I1C接受不同细胞因子的刺激后可以分化为多种I1C前体细胞，其对周围环境中的各种信号分子高度敏感，通过非抗原依赖性途径激活后具有强大的免疫调节功能。目前，I1C2是I1C家族中定义最清楚的细胞亚群,它可以通多分泌多种细胞因子与其他间质细胞发生相互作用，从而能对组织免疫细胞进行调控，在启动机体固有免疫和调节适应性免疫、粘膜和非黏膜组织的炎症与修复方面发挥重要功能。近年来，越来越多的研究证实I1C2可介导脂肪性肝病、肝脏炎症、肝脏纤维化及肝衰竭等多种肝脏疾病的发生发展，在肝脏区域免疫稳态的维系上发挥了不可忽视的作用1o一、型固有淋巴细胞1 .固有淋巴细胞家族：I1C是一类近几年被定义的可在对抗微生物的固有免疫和组织重构中发挥关键作用的细胞家族2。I1C缺乏抗原特异性的重排受体，同时也不表达其他免疫细胞的谱系标志，但它们具有大颗粒淋巴细胞的外观，其活化有赖于微环境中的各种损伤信号而非特异性抗原引。I1C主要存在于与外界相暴露的如肠道、肺脏和皮肤等器官的黏膜组织，在黏膜表面组成抵御外来病原入侵的第一道防线，可以影响和调节机体的适应性免疫应答4。广义上，I1e可分为杀伤性I1C和辅助性I1C。其中，杀伤性I1C的典型代表为自然杀伤(NK)细胞，与细胞毒T淋细胞类似,而辅助性I1C在转录、功能以及表型等方面与各种辅助性T细胞(he1perTce11s,Th)具有一定的相似性5。若根据I1Cs的1、2和3型特异性免疫反应，可将其归纳为3个组群，即I1C组1、I1C组2和I1C组3。I1C组1由可产肿瘤坏死因子面口干扰素Y的NK细胞及I型固有淋巴细胞(I-innateIymphoidce11,I1C1)组成1c组2由可产白细胞介素(inter1eukin1)-4、I1-5、I1-13和双向调节蛋白(amphiregu1in,AREG)的I1C2组成，I1C组3则包含了天然细胞毒性受侬natura1cytotoxicityreceptor,NCR)日忸NCR+)产I122的I型固有淋巴细胞(I-innateIymphoidce11zI1C3)、NCR-产I1-17的I1C3以及可产生淋巴毒素(IymPhotoXin,1T)的淋巴组织诱导细胞(IymPhoidtissue-inducerce11sx1Tice11s)62018年，国际免疫学联盟提出将I1C分为5个亚群，即NK细胞、I1C1、I1C2、I1C3和1Ti细胞引。NK细胞和I1C1的发育成熟过程依赖于T盒子转录因子(T-boxtranscriptionfactor,T-bet),其中经典的NK细胞与细胞毒性T细胞一样可以分泌干扰素-丫、穿孔素和颗粒酶，而I1C1与Th1细胞类似可以分泌干扰素-怀口肿瘤坏死因子,因此两者均可参与机体的抗肿瘤、抗病毒及胞内菌感染免疫7;依赖GATA结合蛋白3(GATAbindingprotein3,GATA3)和维甲酸相关孤核受体(retinoicacid-re1atedorphannuc1earreceptor,RORa)诱导分化的I1C2与Th2细胞类似,通过分泌I1-5和I1-13参与机体抗蠕虫感染、组织损伤修复及纤维化过程8,9;在依赖维甲酸相关性孤核受体t(retinoicacid-re1atedorphannuc1earreceptort,RORyt)诱导分化的I1C3和1Ti细胞中,I1C3与ThI7细胞类似，通过分泌I117和I1-22介导胞外菌清除和肠道炎症免疫10,11,1Ti细胞则可通过分泌淋巴毒素、I1-17和I1-23参与淋巴组织的发育、抗胞外菌感染和调节肠道稳态12。值注意的是，除了上述5类I1C经典亚群外，Wang等13曾在肠道中发现了一种类似于调节性T细胞(regu1atoryTce11fTreg)的新亚群，并将其命名为I1Creg,目前仅证实了I1Cregs的发育特征区别于其他I1C组群，其是否可以发挥独特的生物学功能尚未得到证实。2 .型固有淋巴细胞分化与发育：人们最早在特异性重组激活基因(recombinationactivatinggene,RAG)被敲除的小鼠中发现了I1C2,因为这种天然缺失T、B淋巴细胞的小鼠依然具备产Th2型细胞因子的能力14,RAG-2-小鼠经I1-33滴鼻后，在其肺内也发现一种可分泌Th2型细胞因子的固有免疫细胞15。后来，越来越多的研究证实了这群独立于T、B淋巴细胞以外固有免疫细胞，因其具备产Th2型细胞因子的能力，最终将其定义和归类为I1C2。I1C2起源于由多能造血干细胞分化形成的共同淋巴祖细胞，共同淋巴祖细胞在T细胞因子1(Tce11factor1,TCF1)和DNA结合抑制因子2(inhibitorofDNAbinding2,ID2)等转录因子的作用下可以分化为共同固有淋巴祖细胞(commoninnate1ymphoidprogenitors,CI1P),随后便进入到了I1C各亚群的分化阶段5。而CI1P又可以在不同转录因子的作用下分化为两支，一支即为杀伤性I1C的代表一一NK细胞祖细胞(NKce11precursor,NKP),另外一支则是共同辅助固有淋巴祖细胞。共同辅助固有淋巴祖细胞通过特异性转录因子早幼粒细胞白血病锌指蛋白(Promye1ocytic1eukemiazincfinger)P1ZF可以分化为固有淋巴细胞祖细胞，最终固有淋巴细胞祖细胞在GATA3和RoR漕主要转录因子的作用下分化为I1C2亚群8,16。在小鼠常驻I1C2中，细胞的经典标志物是I1-33受体,亦称癌性抑制基因2(suppressionoftumorigenicity2,ST2),因为ST2的表达会受到组织起源和微环境状态的影响,例如皮肤黏膜组织中的I1C2就不会表达ST2o但无论存在于人外周血还是组织中的I1C2都缺乏ST2的表达,而是选择性地表达Th2细胞上所表达的趋化吸引剂受体同源分子(chemoattractantreceptor-homo1ogousmo1ecu1eexpressedonTh2ce11s,CRTH2),以及高表达CD161分子17o3 .II型固有淋巴细胞生物学功能：I1C2是一种深度驻留于机体组织结构的免疫细胞，在某些生理或病理状态下，可以参与黏膜或非黏膜部位的炎症调节和维持组织稳态，同时发挥固有免疫与适应性免疫功能，其能在I1-25、胸腺基质淋巴细胞生成素和I1-33等主要细胞因子，以及一些神经因子、炎症介质和激素等可溶性因子的刺激下作出反应，分泌I14、I1-5、I113等Th2型细胞因子18,具体的生物学功能涉及到组织重塑、纤维化修复及清除蠕虫感染等。I1C2在控制感染后的组织免疫损伤方面发挥重要功能，在机体消除感染以后，I1C2可以分泌AREG介导组织修复过程口9o机体免疫系统的激活是以周围组织病理损伤为代价的，诸如流感病毒、SARS病毒和新型冠状病毒等感染往往伴随着严重而又复杂的临床症状，这恰恰说明机体的免疫物质正在被大量制造和分泌，以期快速消除病原的入侵，而这种“积极的”应对却会造成组织的自我损伤20。在表皮生长因子(epiderma1growthfactorzEGF)家族有一个特殊的成员AREG,与其他成员不同,AREG具有促进或抑制细胞生长的双重功能,急性感染后I1C2可以分泌AREG从而介导表皮细胞的增殖和分化，这对表皮细胞的修复是至关重要的21。同样，在长期慢性炎症的刺激下，免疫微环境中的细胞因子会发生改变，具有双向调节功能的AREG会发生失调，此时能够帮助组织修复的信号通路反而会促进纤维化反应的发生，以及细胞外基质沉淀。在应对较大以至于不能被摄取、分解和消化的蠕虫时，机体往往需要积极地组织重塑以使虫体穿越屏障表面而被排出，众多国内外学者认为，2型细胞免疫在抗寄生虫感染中发挥主要作用22。当寄生虫入侵肠黏膜后，上皮细胞、tuft-ce11及brush-ce11等可以分泌I1-25来激活I1C2相应地,活化的I1C2又可以分泌I1-13来驱动肠道上皮细胞向I1-25分泌谱系细胞分化，这种正反馈闭环系统在机体清除大型多细胞病原体中被认为是不可或缺的23。最近研究结果显示，I1C2可以表达一些神经递质和神经肽的受体，使得其在机体的神经系统和免疫系统之间起到了桥梁作用。例如肠黏膜中的I1C2受到血管活性肠肽的调节作用，可以分泌I1-5来维持肠道黏膜屏障的动态平衡24;又如在过敏原诱导的小鼠模型中，胆碱能受体毒扁豆碱信号通路对于激活I1C2参与完整的Th2型免疫反应是必需的25;此外，有研究者发现肺切片上可以观察到I1C2与SNAP25+的神经纤维非常接近,且在中型血管和气道汇合处附近的胶原丰富区域中发现了I1C2产生I1-526o由此可见J1C2与神经系统的”对话交流n在维持气道免疫稳态方面具有战略位置优势。二、II型固有淋巴细胞与肝脏疾病肝脏作为人体最大的消化腺和实质性器官，可以接受来自肝动脉和肝门静脉的双重血供，具有分泌、转化和贮存等一系列重要功能。近年来，越来越多的学者认同肝脏是一个区域免疫器官27。肝脏具有人体最大的巨噬细胞系统，其血窦中存在大量的枯否细胞，可以直接吞噬血流中的外源性物质，除此之外，肝脏的非实质细胞中还包含多种其他重要的免疫细胞，不同形态、来源和命运走向的异质性免疫细胞亚群最终组成了肝脏复杂的免疫微环境。在肝脏中,I1C可以占到淋巴细胞总数的2/3以上28,特别是分布于肠黏膜的I1C细胞，借助于“肠-肝轴”的天然生理结构，或可自肠道向肝脏迁移和沉积(见图1)其对维持肝脏的免疫稳态发挥关键作用，随着对肝脏免疫系统认识的不断深入，发现I1C2在肝脏疾病中具有增强Th2型免疫、促进肝脏纤维化以及参与组织保护和修复反应等作用29o1 .I1C2与脂肪性肝病：非酒精性脂肪肝病(nona1coho1icfattyIiverdisease,NAF1D)在脂肪性肝脏疾病中与I1C2的研究最为相关和广泛，而NAF1D又以非酒精性脂肪肝炎(nona1coho1icSteatohepatitiszNASH)为主要表现形式。NASH发生时，肝脏中脂质和其他脂质衍生物的沉积影响了肝细胞、非实质性肝细胞和肝外细胞的生存环境，最终导致肝细胞脂肪变、肝细胞损伤和肝脏炎症的发生。在NASH的发展过程中，受损的肝细胞通过释放各种信号如损伤相关分子模式，从而募集并激活了肝脏中的I1C230.I1C2可以通过产生蛋氨酸-脑啡肽产生米色脂肪(beigefat),从而调节脂肪代谢稳态，同时I12产生的2型细胞因子在调节脂肪细胞前体的数量和分化上起到了重要作用，并有助于米色脂肪的产生。NASH发病过程中由于肝细胞受损，释放了大量的核内因子I1-33,另外有研究者发现采用高脂饮食饲养建立的NAF1D小鼠模型中J1-33的mRNA以及蛋白水平较正常对照组小鼠相比有所提高，高水平的I1-33与I1C2上的ST2受体结合后可激活I1C2参与肝脏NASH纤维化的重塑过程31。2 .I1C2与肝炎:肝脏炎症性疾病的诱因有很多，病原入侵、酒精（乙醇）、药物以及肝脏自身免疫性因素都可以导致肝炎的