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最新：1型糖尿病亚型的鉴别诊断糖尿病是一组高度异质性的疾病，遗传和环境因素及其相互作用可影响多种机制（如自身免疫、B细胞数量减少、胰岛素分泌缺陷、炎症、保健障碍），这导致每个糖尿病患者的发生和进展不同。毫无疑问，病理生理异质性的治疗杠杆会一直促进糖尿病精准医学的发展。回顾历史，我们发现糖尿病分型经历了3个阶段：基于临床特征分型（19651996年）、基于病因发病机制与临床特征分型（19972019年）、基于病因学与精准医学分型（2023年至今）。2023年，糖尿病分型诊断中国专家共识应运而生，该共识根据病因将糖尿病分为T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM,未定型糖尿病、T2DM共6种类型，以实现个体化的精准治疗。T1DM分型方法及常见亚型的鉴别诊断T1DM是由于胰岛细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致。按起病急缓分型，可分为暴发性T1DM、缓发性T1DM、经典性T1DM,其中缓发性T1DM又可分为成人隐匿性自身免疫糖尿病（1ADA）、青少年隐匿性自身免疫糖尿病（1ADY）23。按照病因分型，可分为自身免疫性T1DM、特发性T1DM。需注意的是，这二者均有多基因背景，在环境因素（可能涉及病毒感染、饮食蛋白、维生素D或天然免疫状态等）作用下发病网。1自身免疫经典T1DM自身免疫经典T1DM往需要与自身免疫单基因糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病、免疫检查点抑制剂糖尿病3类糖尿病进行鉴别诊断：自身免疫单基因糖尿病：基因突变可致与T1DM无法区分的自身免疫性糖尿病，但通常极早发病，且可累及甲状腺、血液系统等。迄今已知9个致病基因（AIRExFOXP3、SIRT1等），应重视其临床综合征和基因测序的结合。罕见免疫介导性糖尿病：主要包括僵人综合征（GADA阳性+神经系统症状体征）、胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。免疫检查点抑制剂糖尿病：通常发生于药物使用后几周至1年内，平均20周左右发病。约半数患者胰岛自身抗体阳性;T1DM抗体阳性者发病时间更短（55vs.117天）、酮症酸中毒发生率更高（86%vs.60%）。详细询问肿瘤病史、免疫检查点抑制剂药物史有助于鉴别诊断。2特发性T1DM特发性T1DM往需要与单基因糖尿病进行鉴别诊断，研究显示T1DM患者（病程50年;n=1019）中27.5%出现单基因变异，其中7.9%可能致病，提示基因检测对特发性TWM鉴别诊断的重要性。而单基因糖尿病与T1DM区分的关键在于单基因糖尿病的胰岛自身抗体阴性且存在C肽。3缓发性自身免疫1型糖尿病（1ADA）1ADA是我国成人自身免疫糖尿病最常见的类型，患病人数居世界首位。其诊断标准：（1）糖尿病起病年龄18岁，（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性，（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年【2】。目前，自身免疫标志主要是胰岛自身抗体谷氨脱竣酶自身抗体（GADA）,未来应加强胰岛抗原反应性T细胞检测及在体胰岛炎显像或活检技术的研究。1ADA的临床诊断流程见图1。图1.1ADA的临床诊断流程自身免疫糖尿病患者的胰岛功能衰竭的异质性大，治疗需个体化。而GADA滴度是预测1ADA患者胰岛衰竭的重要生物标记物。T1DM胰岛B细胞被自身免疫破坏，导致胰岛素绝对缺乏后，就需要终身依赖外源性胰岛素。ADVENT研究是在全国21个地区36家中心开展的为期2年的开放标签、随机、对照临床研究，纳入301例受试者，其结果显示，相较常规治疗（二甲双服+/-胰岛素），加用沙格列汀和维生素D能显著减缓胰岛功能下降，对GADA高水平患者的作用更好。共识明确糖尿病分型诊断依据1病史采集及体格检查病史采集及体格检查对糖尿病病因分型诊断有重要提示价值，临床应详细询问体检与综合分析（表1）。表1.病史采集及体格检查的内容及提示2胰岛B细胞功能血清C肽是临床评价胰岛细胞功能主要指标，为区分糖尿病类型的重要参考。建议采用胰高糖素或混合餐耐量试验检测空腹和刺激后C肽，临床中可用空腹C肽和随机C肽代替。对于刺激后C肽，若200PmOI/1,提示胰岛功能较差，考虑TWM可能性大;若600pmo11z提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；若600pmo11,提示胰岛功能尚可，考虑T2DM可能性大C肽检测时需注意的是：血糖水平对C肽有较大影响，一般应将血糖控制在510mmo11检测C肽，过低或过高血糖均会致C肽测值偏低;C肽600pmo11或80PmO1/1时结果重复性较好，分型诊断可靠性较高；C肽可随病程变化，应注意随访，勿按单次C肽下定论，必要时重复检测。3胰岛自身抗体胰岛自身抗体是反映胰岛B细胞遭受自身免疫攻击的关键指标，用于自身免疫性T1DM诊断，推荐采用国际公认放射配体法及酶联免疫吸附法（E1ISA）检测。谷氨酸脱段酶抗体（GADA）:敏感性最高,被视为糖尿病免疫分型诊断的首选指标，我国新诊断经典T1DM人群GADA阳性率约为70%o胰岛素自身抗体（IAA）:应用于糖尿病分型仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内的患者。胰岛细胞抗原2抗体（IA-2A）:检测GADA的基础上，再联合检测IA-2A和ZnT8A,可将我国经典性T1DM检出率提高10%15%.锌转运体8抗体（ZnT8A）:检测GADA的基础上，再联合IA-2A和ZnT8A检测,可将1ADA阳性率由6.4%提升至8.6%疑诊T1DM时，应筛查抗体，若GADA阴性，应加测IA-2A和ZnT8A;如3个抗体均阴性，仍疑T1DM,检测T细胞及H1A基因型辅助分型。4基因检测基因检测是确诊单基因糖尿病的金标准。基于以上糖尿病分型诊断依据，临床中诊疗中可按照如下顺序进行诊断：（1）明确是否为NDM、GDMx暴发性TIDM和继发性糖尿病，（2）明确是否为自身免疫性T1DM,（3）明确是否为特发性T1DM（4）明确是否为单基因糖尿病（图2）。图2.糖尿病分型的诊断流程结语糖尿病具有高度异质性,精准分型将促进其精准治疗,特别是T1DM!糖尿病分型诊断中国专家共识的发布为临床实践提供了重要的指导方针。相信，糖尿病患者将会获益于规范的分型诊断。参考文献1.RedondoMJ.Diabeto1ogia(2023)632040-20482.糖尿病分型诊断中国专家共识；3.1ADA诊疗中国专家共识(2023版)；4.周智广.中华医学杂志.2023
