低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见.docx

低剂量白细胞介素2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见S1E是一种全身性自身免疫病，具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点11该病在国内的患病人数近百万，临床缓解率低12冏。目前常规治疗使用的糖皮质激素和免疫抑制剂可改善S1E患者的病情并降氐病死率，但由于药物不良反应，部分患者不能耐受治疗。同时，部分患者疗效欠佳或对治疗无明显反应。近年来，随着对S1E致病机制的深入研究，新的靶向生物制剂不断涌现，从不同的分子途径干预S1E的发生和发展，以达到治疗目的。抗CD20单抗对中枢神经系统、肾脏、血液系统等受累及继发血管炎的S1E有一定疗效，但也有不少患者无明显疗效，且有致感染的风险网。同时，该药并无S1E适应证。而抗BAFF/B1ys单抗是另一种针对B细胞的生物制剂，在美国、欧洲及部分亚洲国家已批准上市，在国内尚未用于临床。研究显示，抗BAFF/B1ys单抗的临床反应率较安慰剂组仅提高12%14%久此外，抗CD22单抗及以IFNp为治疗靶点的生物制剂等新型药物均处于临床试验阶段或仅为个案报道，且缺乏S1E适应证【6-刃。目前，干细胞移植、T细胞疫苗治疗S1E可能有临床前景，但仍需要大样本的对照研昭口适应证获批18-叫因此，研究疗效明显且安全的靶向治疗方法十分必要，并有重要的临床意义口支I1-2是免疫调节的重要细胞因子，主要由活化的T细胞产生，大剂量I1-2具有促进调节性及效应T细胞(Teff)、细胞毒性T细胞(CT1)、淋巴细胞活化的杀伤细胞(1AK)、B细胞等增殖分化的生物学功能。临床上已用于抗肿瘤、抗感染治疗临床研究发现，大剂量I1-2(一股60万72万Ukg)治疗黑色素瘤、肾癌等肿瘤有效，并可用于治疗HIV等病毒感染，但临床缓解率较低，且有明显的毒性反应，如毛细血管渗漏综合征等口2-131近年的大量临床研究发现，低剂量I1-2通过上调调节性T细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病(GVHD)s丙型肝炎病毒(HCV)诱导的血管炎和1型糖尿病,可使患者的病情得到改善14"。同时,在HCV诱导的血管炎研究中发现低剂量I1-2治疗对HCV载量无影响口力。研究发现,在S1E中调节性T细胞和效应T细胞的比例明显失衡，调节性T细胞数目及其抑制效应T细胞增殖的功能明显降氐，而效应T细胞比例明显增加，从而使自身抗原的免疫耐受平衡被破坏，造成自身组织器官损伤口8。1I1-2是调节免疫细胞分化维持免疫平衡的关键细胞因子RU,但在S1E中I1-2水平明显降低，且与疾病活动呈负相关，可能是造成调节性T细胞减少和功能低下的重要因素之一【22。最近，国内外临床研究表明低剂量I1-2可用于治疗S1E,通过上调调节性T细胞和抑制促炎症的效应T细胞，从而达到治疗目的。临床研究发现，低剂量I1-2治疗使S1E缓解率显著提高，血清抗dsDNA抗体、补体等免疫学指标改善，除了部分患者注射部位红肿和少数患者一过性发热以外，未发现严重不良反应23-251。为临床规范地使用低剂量I1-2,国内风湿病学、免疫学及药学专家在检索总结I1-2治疗S1E临床及机制研究成果的基础上，结合国内实际用药经验与国情，就低剂量I1-2治疗S1E进行了充分的讨论，并采用De1phi法收集专家反馈意见,形成如下建议（见表1）随着临床及基础研究的深入，该共识将进一步修改和完善。表1低剂量I1-2治疗S1E的推荐意见内容评分总1应在与患者充分沟通的前提下，医患双方共同协商决定治疗9.9则2应根据病情严重程度、活动性及个体差异，决定治疗的剂量、用法及疗程9.6推荐意见1适应证：低剂量I1-2适用于病情活动的S1E患者832 使用方法：成人推荐用量为每日50万100万Um2,隔日1次，皮下注射，2周为18.1个疗程，根据病情使用36个疗程，疗程之间可间隔12周3 联合用药：低剂量I1-2可与糖皮质激素、羟氯瞳及免疫抑制剂等药物联合应用834 对于有感染风险的S1E患者，低剂量I1-2的使用需谨慎，应密切观察病情变化,及时8.7调整用药5 治疗期间应定期评估低剂量I1-2治疗的疗效和安全性，若治疗3个月病情无明显改善，8.8建议换用其他药物和治疗方法6 S1E妊娠期及哺乳期慎用低剂量I1-2治疗9.47 低剂量I1-2对S1E合并其他自身免疫病患者有效，但适应的疾病、用法和用量需要进8.5一步研究8 治疗期间不推荐注射疫苗939 禁忌证：I1-2药物过敏者禁用；合并有恶性W瘤病史者慎用9.01低剂量I1-2治疗S1E的适应证已有多项研究证实低剂量I1-2可以用于治疗病情活动的S1E患者。近年来，多个前瞻性研究证实，低剂量I1-2可用于活动性S1E患者，能够明显改善患者的临床表现、降低疾病活动评分，尤其对于皮肤和关节症状、1N效果明显，并可改善补体水平、降低自身抗体和炎性细胞因子水平；同时，患者对治疗的耐受性良好，除了部分患者注射部位红肿和少数患者一过性发热以外，未发现严重不良反应【23.2叫2使用方法I1-2在治疗S1E中为皮下注射，每日50万100万U其剂量和用法应个体化，进一步的临床研究可能证明在一定范围内的给药剂量仍安全有效。对于活动性S1E患者,常用治疗方案为100万U,隔日1次，皮下注射，2周为1个疗程。根据病情缓解程度使用36个疗程，疗程之间的间隔时间12周。对于难治性血小板减低?口1N患者的治疗可根据病情决定用药频次，如IOO万U,每日1次皮下注射，病情改善后，根据患者情况逐渐减少给药频次,并维持病情稳定。3低剂量I1-2治疗的联合用药在肝移植患者中低剂量I1-2和钙调磷酸酶抑制剂他克莫司合用可改善他克莫司对调节性T细胞数目及功能的抑制，增强他克莫司的免疫抑制及免疫耐受作用【2叱一般认为，低剂量I1-2治疗S1E可联合激素、丙种球蛋白、羟氯嗤及免疫抑制剂，包括霉酚酸酯、环磷酰胺、环抱素、他克莫司、雷帕霉素、硫嘤瞟吟、甲氨蝶吟等药物，目前未发现I1-2增加联合用药的不良反应，但仍需进一步临床研究证实12久4对于有感染风险的S1E患者，低剂量I1-2的使用需谨慎低剂量I1-2治疗HCV诱导的血管炎期间并未增加患者HCV病毒的复制量，甚至减低了部分患者HCV病毒复制口刀。随机对照研究也证实低剂量I1-2治疗S1E期间未增加感染风险，且患者BK病毒和人乳头瘤病毒(HPV)病毒载量减低。临床研究显示，低剂量I1-2有辅助抗结核药物治疗肺结核的作用，对于多重耐药的结核杆菌感染者，可促进其痰涂片转阴卬-2叫但是，应在低剂量I1-2使用过程中严密观察临床反应，并监测病毒复制水平及评估相应的器官损伤情况。但活动性S1E患者合并病毒、细菌和真菌等病原体急性感染时是否适合应用低剂量I1-2治疗尚待研究。5治疗期间定期评估低剂量I1-2治疗的疗效和安全性治疗期间评估低剂量I1-2疗效需结合临床表现，定期监测血清学免疫指标及调节性T细胞等细胞亚群评估其有效性。使用I1-2治疗3个月时目标为疾病活动度下降和(或)口服激素剂量减量,若疗效不明显,建议换用其他药物和方法治疗。同时,还需注意安全性评估，若出现严重不良反应，及时停用。6S1E妊娠期及哺乳期慎用低剂量I1-2治疗调节性细胞在妊娠状态时调节母体与胎儿之间的免疫耐受中发挥重要作用。研究发现，妊娠者外周血调节性T细胞明显增加，而复发性自然流产者较健康育龄女性血清I1-2水平下降，血调节性T细胞数目及其抑制功能下降©J。实验发现，牛乳汁中可检测到I1-2分泌网】。如上所述，低剂量I1-2可能对妊娠有保护作用田1但是，由于妊娠反应的复杂性，而且目前尚缺乏临床研究，建议在妊娠期及哺乳期慎用低剂量I1-2。7低剂量I1-2对其他自身免疫病有效，但适应的疾病、用法和用量需要进一步研究S1E常合并其他CTD,如RA、SS、DM、血管炎等，涉及多器官及系统。临床研究已显示低剂量I1-2治疗S1EsSSsRA、HCV诱导的血管炎、1型糖尿病、骨髓移植术后GVHD有效14-17,23-25,32。合并其他CTD不是低剂量I1-2用药禁忌，确切疗效有待进一步研究。8治疗期间不推荐注射疫苗疫苗可能诱导自身抗体的产生,甚至触发自身免疫病的发生,增加S1E的疾病活动度。同时，S1E的高疾病活动状态、糖皮质激素、免疫抑制剂及I1-2的使用，可能使患者对疫苗的免疫能力下降。研究发现，滤泡辅助T细胞（Tfh）促进生发中心B细胞增殖分化，从而促进抗原特异的抗体产生，但低剂量I1-2可通过抑制Tfh的增殖分化而抑制抗体的产生，有可能降低疫苗的免疫效价13336。因此，低剂量I1-2治疗期间不推荐注射疫苗。9低剂量I1-2治疗S1E的禁忌证低剂量I1-2治疗耐受性较好，主要的不良反应为注射部位局部反应和流感样症状，部分患者会出现发热、乏力、关节炎、嗜酸性粒细胞增多等全身症状，全身症状可能与给药剂量相关，但对I1-2药物过敏者禁用。同时，前期多项随机临床研究发现，大剂量I1-2通过促进CD4÷T细胞及调节性T细胞增殖及功能治疗黑色素瘤、肾癌等肿瘤有效，但临床缓解率低,且不良反应明显口21。一般认为，调节性T细胞影响肿瘤免疫应答【37-38）,对于低剂量I1-2在肿瘤联合治疗中的作用尚无定论，合并有恶性M瘤的S1E患者建议慎用低剂量I1-2治疗，其临床前景如何尚需进一步临床及基础研究明确。10讨论多项临床研究已证实了I1-2通过调节免疫失衡治疗自身免疫病的疗效确切，且患者耐受性良好。随着临床认识不断深入,低剂量I1-2在S1E等自身免疫病中的应用将更加广泛，并得到更多临床经验。已有大量研究表明，低剂量I1-2靶向上调调节性T细胞，纠正患者异常的免疫平衡，使疾病活度显著降氐，从而达到治疗疾病的目的。国外多项研究显示，低剂量I1-2能够不激活效应T细胞，而选择性地靶向上调调节性T细胞。不同的研究选择的低剂量分别为HCV诱导的血管炎（150万300万U/d）、GVHD（30万300万U每平方米体表面积d）和1型糖尿病（33万450万Ud）,S1E（100万，150万，300万Ud）和SS（50万Ud）等口44,23-25。已证明i1-2在上述范围内不会激活效应T细胞而带来疾病的恶化。但是，临床应用时需要根据患者的个体情况进行调整。迄今为止，在低剂量I1-2治疗过程中未观察到I1-2相关的严重不良反应。与其他生物靶向药物相比,其优点是未见增加感染风险。这可能与I1-2增加了NK细胞的数量和功能，激活CD8+T细胞功能，从而增强了抗感染免疫能力有关13+4。）。近年来，在免疫和感染中I1-2的临床研究不断深入，主要集中在以下几方面：在其他疾病的应用研究,在c1inica1tria1s.gov上已注册多项低剂量I1-2用于治疗RA、ANCA相关性小血管炎、白塞病、银屑病等自身免疫病的临床研究。同时，也涉及低剂量I1-2在HIV/HCV感染、黑色素瘤、肾癌等抗感染、抗肿瘤的研究。氐剂量I1-2治疗降低感染风险，以及合并用药方面的研究。I1-2长效剂型研究。目前临床上使用重组人I1-2半衰期短，注射频次较多，长效剂型将方便临床使用。综上所述，I1-2在免疫、感染及抗肿瘤中的研究还需要进一步的基础和临床研究相结合，并必然对低剂量I1-2的临床应用起到重要的推动作用。参考文献