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2023脾切除术对肝硬化病程的影响及机制肝硬化是各种慢性肝病进展到一定程度的病理阶段，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成及肝内外血管增殖等为特征。门静脉高压是肝硬化患者常见的病理改变，并可进一步导致脾肿大和脾功能亢进。脾肿大的发病机制主要是脾充血、脾增生或脾功能亢进，早期可能以充血为主，逐渐发展为以纤维增生为主，进而可能导致脾功能亢进1。另外，肿大的脾脏还伴随着高的脾脏血流灌注1,这也可能是促使脾脏肿大的重要原因。脾功能亢进，一般指在脾肿大的基础上合并外周血一系或多系的减少，同时骨髓增生正常或代偿性增生活跃，但在行脾切除术后血象可以得到恢复。1肝硬化脾功能亢进的并发情况据统计，肝硬化患者脾肿大的发生率在36%92%2,脾功能亢进的发生率在15%70%30一项意大利的研究显示，在2525例慢性肝病的患者中，肝硬化910例,其中出现脾肿大的有460例，占50.5%o在我国北京一家三级医院的500例肝硬化住院患者中，脾功能亢进的患者有137例，高达27.4%5o在另一项包含481例乙型肝炎肝硬化患者的研究中，对并发脾功能亢进的患者按理化特征进行分类，结果低病毒载量组（283例）、HBVDNA阴性组（197例）、HBVDNA阳性组（86例）、HBsAg阴性组（52例）和HBsAg阳性组（231例）的并发率分别为58.84%、55.77%、61.43%.54.74%和59.84%,均在50.0%以上。各项研究结果都显示了脾功能亢进在肝硬化病变中的高并发率，凸显了其广泛的临床危害性。然而，各项研究结果之间的数据差异较大，这可能与各地区实际的并发率有关，也可能与各地住院患者的病程和病理特征差异有关，准确的肝硬化脾亢的并发情况仍需要进一步多中心、大样本的验证。2脾切除术后的影响2.1 促进肝组织再生和改善肝功能Yamada等7在20例接受了脾切除术的肝硬化患者中发现，有14例患者的肝容量在术后6个月有所增加，同时伴有低血小板、低白细胞、高总胆红素和长凝血酶原时间的改善。王银8纳入了102例脾切除术的肝硬化患者，将他们术前术后的理化检查进行对比，发现脾切除术降低了肝硬化患者的肝脏硬度和胆红素水平，并能在提高白蛋白的同时降低外周血中肝纤维化四项的水平。可见，脾切除术不仅可以降低肝硬化患者外周血中肝纤维化相关指标的水平，还能促进肝组织的再生、改善肝功能的异常指标和凝血功能。分析其作用机制，一方面与脾切除术后肝细胞生长因子水平的提升有关。在一项大鼠实验研究9中，先对大鼠进行部分肝脏切除，再观察脾动脉结扎组与不结扎组大鼠肝脏的再生情况，发现脾动脉结扎组大鼠血液中的肝细胞生长因子水平更高，同时伴随着更明显的肝组织再生。另一方面与脾切除术后血小板数量的提升有关。脾切除术可以减轻血小板在脾脏中的滞留和破坏，进而使血小板的数量得到提升。而有研究口0表明，血小板可以通过激活肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等生长因子信号转导的途径促进肝细胞生长。此外，日ChaninoV等11通过大鼠实验发现，转化生长因子1(TGF-3)对于肝细胞生长具有抑制作用，但脾切除术可以减少脾源性TGF-B1的水平,进而减轻其对肝细胞增殖的抑制作用。同时试验还发现，脾切除术可以促进肝细胞增殖激活基因(Tnfa、116、HgfxC-met等)的表达，可以进一步促进肝细胞的生长。2.2 降低门静脉压力、改善内脏及全身血流动力学Kawanaka等12回顾性地评估了日本59例肝硬化门静脉高压患者的病理资料，发现在行腹腔镜脾切除术前，患者的门静脉血流、门静脉截面积和门静脉充血指数与脾脏大小显著相关(P<0.05),但在行脾切除术后，患者的上述门静脉相关指标均显著降低，其中门静脉血管阻力降低了21%(P=0.009),又评估了18例患者的肝静脉压力梯度，发现下降了25%(P<0.001)孔德刚等13研究了脾切断流术后的54例肝硬化患者,发现术后的自由门静脉压降低，肝动脉内径和血液流速增加、血流量增多，而门静脉内径和血液流速减小、血流量减少。而刘公伟等14发现，脾切除联合门奇静脉断流术不仅能降低门静脉血流量，而且能增加肠系膜上静脉的血流量。此外，Zeng等口5纳入了69例肝硬化患者，以前瞻性地研究脾切除术对其全身性血流动力学的影响，发现在术后6个月2年，总外周血管阻力和平均动脉压明显升高，心率和心输出量明显降低。可见，脾切除术不仅可以降低肝硬化患者门静脉血管的阻力，降低门静脉压力，在联合断流术时，还可以改善肝脏的血供，在减少门静脉血流量的同时，增加肠系膜上静脉的血流量和肝动脉的血流量，进而影响腹腔脏器的血液循环。而脾切除术后的动脉压、心率和心输出量等指标的改变，也揭示了肝硬化患者全身血流动力学的改善。门静脉压降低的机制，一方面与引起肝硬化门静脉高压的血管阻力有关。血管活性物质内皮素I(ET-I)和血管舒张物质一氧化氮(NO)共同调节肝星状细胞的舒缩力，进而直接影响门静脉的血管阻力。ET-1具有双重的血管活性作用,通过与肝星状细胞上的内皮素受体A和内皮素受体B结合介导血管收缩并通过与肝血窦内皮细胞上的内皮素受体B结合介导血管扩张，从而产生No16-17。而在肝硬化门静脉高压患者中ET-1水平升高口7、NO水平降低16,使肝星状细胞处于持续的收缩状态而产生门静脉的血管阻力，导致门静脉高压的产生和维持。而脾切除术，可减少脾源性ET-1的产生并恢复一定水平的N0,在一定程度上促进了两者间的平衡12-13,从而通过减少肝星状细胞的收缩力，起到降低门静脉压力的作用。另外，在肝硬化门静脉高压患者中，脾脏处于高动力血液循环的状态11充盈的门静脉会产生更高的静脉压。而脾切除术可以消除脾脏的血液回流，进而减少门静脉系统的血容量13,起到减轻门静脉压力的作用。本文所述内脏血流动力学的改善，主要指脾切除断流术后肝脏及其相关腹腔脏器血液循环的改善。其主要机制，一方面得益于脾切除术后门静脉压力的改善，一方面得益于肝动脉的缓冲效应，肝动脉血流量会随着门静脉血流量的增减而减增，它能够代偿门静脉血流25%60%的减少量18。另外，断流术本身具有一定物理重塑腹腔血液循环的作用，但对腹腔各脏器血压、血流的影响，仍需要进一步探讨。对于全身血流动力学的改善，脾切除术可以缓慢持续性地降低肝硬化患者心输出量的水平，而心输出量的水平与心率和心输出量正相关，与动脉血压呈负相关15。脾切除联合断流手术，可在一定程度上阻断门静脉向侧支循环的血液分流，使更多的门静脉血流流入肝脏，可能会增加血管活性物质在肝脏内的灭活，进而维持体循环的稳定和减少肝硬化相关的心肌损伤口9。2.3 降低消化道出血风险消化道出血是肝硬化伴门静脉高压患者严重的并发症。据统计20,每年约有1/3的肝硬化门静脉高压患者发生上消化道出血，而2年内再次出血的发生率高达70.0%o然而相关研究表明,脾切除术可以改善肝硬化患者消化道出血的情况。Ma等21选择了分别行内镜治疗和脾切除加断流术治疗的151对乙型肝炎肝硬化伴静脉曲张出血的患者，进行预后的对比分析发现，内镜组(随访1165天)中105例(69.54%)患者静脉曲张改善，46例(30.46%)患者再次出血，脾切除组(随访1709天)中121例(80.12%)静脉曲张程度减轻或消失，静脉曲张增加4例(2.65%),再出血26例(17.22%)牌切除组的再出血率明显低于内镜组。齐瑞兆等22回访了942例开腹脾切除断流术的肝硬化门静脉高压伴上消化道出血的患者,发现1、3、5年上消化道再出血率分别为4.4%、12.1%、17.2%。由此可见，对于肝硬化伴静脉曲张出血的治疗，与内镜治疗相比，脾切除术的效果更好、更持久和再出血率更低。对于肝硬化患者消化道再出血的预防，脾切除术也表现出了长期的有效性。分析其机制，一方面脾肿大本身与肝硬化患者食管静脉曲张的程度具有相关性。当脾厚径或血小板计数/脾径之比达到一定数值时，可以提示食管静脉曲张的存在23。另一方面，肝硬化脾肿大时，脾脏的高血流灌注口,可以进一步促进门静脉高压和食管静脉压。这些都是促进肝硬化患者发生上消化道出血的危险因素。而脾切除术，不仅可以降低门静脉压力，而且可以控制门静脉血流量13,因而可以防治消化道出血。止匕外，脾切除术可以改善肝硬化患者的凝血功能又寸于出血的防治也具有重要作用7,24。2.4 改善肝纤维化Zeng等25纳入了62例肝硬化患者，发现HI型前胶原氨基端前肽(PnINP)和IV型胶原蛋白(C-IV)在脾切除术后的112个月显著下降，同时肝硬度(FibrOSCan)评分在术后的124个月也显著降低。可见，脾切除术可以降低肝硬化患者肝纤维化相关的指标和肝脏硬度。通过相关的动物实验可以揭示其机制。TGF-1和基质金属蛋白酶-I(MMP-I)在肝纤维化的病程中起重要作用，只是TGF-B1起促进的作用26,而MMP-I可以通过促进细胞外基质的降解而起到逆转的作用13。1iang等26通过小鼠实验发现,肿瘤坏死因子超家族14(TNFSF14,也称为1IGHT)可以上调TGF-1的水平，而脾切除术可以降低小鼠1IGHT的水平，进而通过降低TGF-B1的途径达到间接改善肝纤维化的作用。孔德刚等13发现，肝硬化患者血清中MMP-1的水平在脾切除术后得到了明显的升高，说明脾切除术可以通过提升肝硬化患者MMP-1的水平来逆转一定程度的肝纤维化。另外，肝星状细胞是肝纤维化形成的重要参与者，其活化后可转化为肌成纤维细胞而参与肝纤维化的病程。肿瘤抑制基因的表达与肝星状细胞的活化及增殖呈负相关，并会随着肝纤维化的进展而降低，但在胆总管结扎的大鼠中，脾切除可增加肿瘤抑制基因的表达，进而抑制肝星状细胞平滑肌肌动蛋白的分泌而延缓肝纤维化的进展27。另外,有研究28表明，血小板即使在肝硬化条件下也能减少肝纤维化，而脾切除术可以改善低血小板血症29,从而进一步改善肝纤维化。2.5 增加外周血血细胞1v等30侬现，在脾切除术后，266例肝硬化门静脉高压伴脾亢患者中的226例外周血的血细胞数量显著增加，占比84.96%刘伟31在30例脾大部切除的肝硬化患者中发现，白细胞和血小板计数在术后升高的占比，4年为80.0%,10年为40.0%o对于血小板,Hayashi等29综述了肝硬化血小板减少症治疗的相关文献，证实了脾切除术对于血小板减少症治疗的有效性。可见脾切除术可以有效地提升肝硬化患者外周血的血细胞数量,但对特定血细胞的提升效果和提升有效性的时长，仍需要进一步的探讨。总结可能的机制，一方面脾切除术可以消除肿大脾脏对血细胞的滞留，当肝硬化伴脾肿大时，30%90%的血小板和部分其他血细胞被滞留在脾内32。一方面脾切除术可以消除脾巨噬细胞的影响,当肝硬化伴脾肿大时，脾巨噬细胞的数量会增加，吞噬功能会增强33,进而加重对血细胞的吞噬和破坏。另有文献34显示，肝硬化患者并发阳性血小板抗体的比例较高，免疫破坏可能是导致肝硬化患者合并血小板减少的重要原因。而脾脏是产生血小板抗体和血小板破坏的重要场所35,脾切除术能否减少血小板抗体的分泌，进而减少对血小板的破坏，也可能是重要的方面。包括脾切除术后通过改变门静脉系统的压力，减少血细胞的异型性，从而减少被吞噬的风险等，都需要进一步的实验验证。除此之外，Wang等36在研究中还发现造血干/祖细胞的数量在肝硬化脾功能亢进的患者中是减低的，而脾切除术可以在一定程度上恢复其数量，进而恢复其造血功能。2.6 调节免疫1v等37将肝硬化脾肿大伴脾功能亢进患者的外周血样与健康人进行比较，发现总淋巴细胞计数及B淋巴细胞计数、总T淋巴细胞(CD3)及其亚群(CD4、CD8)和自然杀伤(NK)细胞的百分比均显著降低，但对患者行全脾切除术后，B淋巴细胞的计数和百分比以及T淋巴细胞及其亚群的数量均得到了显著的