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2023肝硬化逆转及再代偿相关研究进展摘要既往认为肝硬化(1C)病变不可逆，尤其进入失代偿期后病情逐渐加重，难以再回到代偿期。目前，越来越多证据显示病因治疗后部分患者1C逆转，控制病因和管理并发症后部分失代偿1C患者可再代偿。现从肝组织病理、肝功能和临床并发症这3个层面探讨1C逆转及再代偿相关的研究进展。肝纤维化是慢性肝病不断进展的桥梁,最终可发生肝硬化(IiVerCirThoSiS,1C既往认为肝纤维化具有可逆性，而一旦假小叶形成(即发生1C)则病变不再可逆，尤其进入失代偿期后病情逐渐加重，难以再回到代偿期。但是越来越多的临床证据挑战了上述观点。一方面，近二十多年来多个临床研究证实了部分1C患者获病因控制后可出现1C逆转:有效的抗丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)治疗后，HCV-1C逆转率可达49%(75/153);替诺福韦二口比味酯(tenofovirdisoproxi1fumarate,TDF)抗乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)治疗5年后HBV-1C逆转率达74%(71/96X对于HBV-1C是否可逆的认知,人们经历了存疑到确认的过程。另一方面，在临床工作中发现，控制病因和管理并发症后部分失代偿期1C患者肝功能好转并逐渐稳定在较长时间内不再出现失代偿。基于此，2019年中华医学会肝病学分会在肝硬化诊治指南中首次提到了1C再代偿的概念：在有效病因控制、有效治疗或预防并发症的基础上，较长时间内(至少1年)不再出现1C失代偿事件。此后，国内外学者均在不断探讨1C再代偿的标准。在2023年BavenoVII共识中，临床诊断1C再代偿需要满足以下3条标准：(1)去除/抑制/治愈1C的主要病因2聘用利尿剂、乳果糖及利福昔明等治疗药物至少1年后仍无腹水、脑病和复发性静脉曲张出血；(3)肝功能指标白蛋白(a1bumin,A1b国际标准化比值(internationa1norma1izedratioJNR总胆红素(tota1bi1irubin,TBiI)稳定改善。我国学者进一步提出，评估1C再代偿时,可将终末期肝病模型(mode1forend-stage1iverdisease,ME1D)评分<10f11/sKChi1d-Turcotte-Pugh(CTP)评分A级(A1b>35g/1、INR<1.50和TBi1<34mo11)作为肝功能改善的定量指标，增加了再代偿评估的完整性和可操作性。我国慢性乙型肝炎防治指南(2023年版)已将“再代偿”列入诊断范畴。病因控制是1C逆转/再代偿的基础：抗HCV及抗HBV药物的有效性和可及性保障了HCV-1C和HBV-1C患者的病情改善，持续戒酒、免疫抑制剂治疗、去除体内过多的铜和铁则分别是酒精性1Cx免疫性肝病1CxWi1son病1C和血色病1C患者病情改善的关键措施。除病因获得控制外，1C的逆转/再代偿主要表现在肝组织病理、肝功能和临床并发症这3个层面。本文不再赘述相对简便的病因评估，而是重点讨论以上3个层面的研究进展。一、1C逆转/再代偿的肝组织病理评估由于失代偿期1C患者的肝活检风险高，尚无大样本临床研究对其肝组织病理结果进行分析以讨论再代偿相关话题，本文主要关注1C逆转的病理评估。1C逆转涉及胶原降解、肝细胞再生和肝小叶结构重建。目前，评估关注重点为胶原变化，其评价方法较为成熟；肝细胞再生的评价方法有待完善；小叶结构重建的评价面临调整，新量化方法有待验证。肝组织病理评价肝纤维化的传统方法包括METAVIR评分、ISHAK评分等多种方法，因此，不同研究中采用的1C逆转病理标准不完全相同，这可能导致了不同研究中1C逆转率存在的差别。1C逆转的标准更为严格（定义为METAVIRF4降低到2分或更低时,64例HCV-1C抗病毒治疗后,仅有5例（7.8%）获得1C逆转;1C逆转定义为METAVIRF4降低到3分或更低时，HCV-1C逆转率可高达49%（75/153）或61%（23/38ISHAK评分下降1分为标准时，抗HBV治疗5年后HBV-1C逆转率为74%（71/96）,6年后逆转率100%。需要注意的是，上述方法均为半定量评估，且有一定主观性，可能存在观察者间的差异,且需要前后2次肝活检才能明确是否发生1C逆转。因此，亟需更为客观、精确、便捷（不需要2次肝活检）的新评估方法。为弥补半定量评估的不足，发展了多项基于计算机图像分析技术的肝纤维化全定量评估方法，包括基于传统染色的胶原比例区（co11agenproportionatearea,CPA不需染色的qFibrosis等。临床研究还发现CPA还可预测1C失代偿。qFibrosis为基于87个结构特征参数的综合指数,优于CPA,比传统方法更能精确地发现肝纤维化的动态改变。但是,上述方法尚未在1C逆转领域积累大量临床数据，期待后续更多相关研究结果。此外，我国学者根据肝组织纤维间隔特征变化提出了“北京标准”：将治疗后肝纤维化和1C的动态变化分为进展为主型(predominant1yprogressive,P)、不确定型(indeterminate,I)和逆转为主型(predominant1yregressive,R)3类，仅依据治疗后肝组织病理结果即可判断1C发展趋势，可避免2次肝穿刺带来的风险和经济负担。肝细胞再生主要来源于前体细胞，因此，对其的评估重点关注前体细胞。上皮细胞黏附分子、细胞角蛋白19等作为前体细胞标志物有一定价值；小叶结构重建的评价方面，已有传统的病理半定量评估方法，但是这些也具有一定的主观性。最新研究发现，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗患者中，基于谷氨酰胺合成酶染色的肝小叶结构恢复指数有助于定量评估肝小叶结构的恢复。但是本方法尚未在大样本1C患者中进行验证，有待进一步研究。二、1C逆转/再代偿的肝功能评估临床常用的肝功能评价指标包括肝生物化学指标(氨基转移酶、Y-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、A1b、TBiI)、凝血功能指标尤其凝血酶原时间(prothrombintime,PT凝血酶原活动度(prothrombinactivity,PTAXINRxCTP评分、ME1D评分和口引珠菁绿(indocyaninegreen,ICG）清除率等。多项临床研究结果显示，病因治疗后1C患者的肝生物化学指标、凝血功能指标、CTP.ME1D等评分改善，但是以ICG作为评估终点的研究并不多。一项回顾性研究纳入130例接受抗病毒治疗替比夫定组31例，拉米夫定组45例，恩替卡韦（entecavir,ETV）组54例的失代偿期HBV-1C患者，结果显示从12个月开始各组CTP和ME1D评分均显著降低。一项针对191例失代偿期HBV-1C的随机对照试验发现抗病毒治疗48周后约三分之二患者CTP评分改善或者稳定，其中ETV组ME1D评分较基线下降2.6分，阿德福韦酯组下降1.7分。一项前瞻性研究纳入120例（拉米夫定联合阿德福韦酯组60例，ETV组60例）失代偿期HBV-1C,疗程48周和96周时两组均观察到A1b升高、TBi1和丙氨酸转氨酶降低、PT降低、ME1D和CTP评分改善。一项纳入7项临床试验的荟萃分析发现,治疗48周时ETV治疗组CTP下降0.33分。我国多中心研究发现：经过48周ETV治疗，失代偿期HBV-1C患者CTP评分下降2.4分，ME1D下降2.8分。韩国一项研究发现，ETV或TDF治疗的失代偿期HBV-1C测试患者（152例）和验证队列（159例）中分别有57.2%和66.7%发生再代偿（定义为CTP降低到5分另有研究关注了1C血流动力学指标肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient,HVPG）的改变。生活方式干预减体质量、抗HCV治疗和抗HBV治疗分别降低了代偿期肥胖1CxHCV-1C和HBV-1C患者的HVPGo用于评价1C逆转或再代偿时，不同研究采用了不同的肝功能标准：CTP5分、CTPA级对应的指标(A1b>35g/1JNR<1.50xTBiI<34mo11ME1D<10分。何种标准更优，尚需更多探讨。三、1C逆转/再代偿的临床并发症评估代偿期1C患者不合并临床并发症，不存在逆转并发症的情况,重点关注预防失代偿。病因治疗和门静脉高压管理可以减少1C失代偿的发生：一项回顾性研究发现TDF治疗HBV-1C5年后失代偿的累积发生率为5.9%,显著低于未治疗组(22.3%,P<0.01)平受体阻断剂可降低门静脉高压，减少1C失代偿的发生。失代偿期1C患者在病因被控制及并发症管理的基础上可较长时间不再出现临床并发症，即再代偿。回顾性研究显示抗病毒治疗12、24、36、48、60个月时腹水”再代偿”(定义为HBVDNA转阴、肝功能好转且停用利尿剂腹水未复发)比例分别为59.7%、70.0%、52.3%、59.4%和46.2%我国多中心研究发现：经过120周治疗,56.2%(159/283)HBV-1C患者可达到BavenoVII共识定义的再代偿标准。尽管病因被去除或者控制，仍有部分患者不能再代偿，因此，有必要研究再代偿的影响因素，以尽早识别不能再代偿者，尽早为其安排肝移植等积极处理方案。研究发现：基线肝功能水平、病因治疗时机、治疗后早期肝功能情况等可能与再代偿相关。基线时较低的TBi1、较低的INR、较高的甲胎蛋白、较早开始抗病毒治疗（出现失代偿到开始抗病毒治疗的间隔6个月）为再代偿预测因子。较早开始抗病毒治疗患者再代偿机会明显增加，这再次提示病因治疗对于改善1C病情的重要性，一旦确诊为失代偿期1C应该尽快开始病因治疗。我国研究发现抗病毒治疗48周后ME1D>15分者均未在120周内实现再代偿，这提示这部分患者可能为肝移植的优先人群。总之，应尽早启动1C患者的病因治疗和并发症管理，以促进1C逆转、预防失代偿及促进再代偿。评估时应关注病因、病理学、肝功能、临床并发症等层面。病因控制为1C治疗的基础，其评估相对简便；病理学评估方面已有较为成熟的方法评价胶原变化，但对于肝细胞再生和小叶结构重建的评价仍需进一步研究；肝功能指标和评分模型评估1C逆转和再代偿时多采用符合CTPA级的标准，但其最佳界值还需更多探讨。目前，诊断再代偿时并发症不再出现的持续时长多定义为1年,可进一步研究该界值是否适用于各种肝硬化患者，是否需要更长时间稳定才能更好地对预后做出准确判断。