右旋布洛芬注射液临床试验研究立项书.docx
右旋布洛芬注射液临床试验研究立项书一、立项意义非常体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。而作为非常体抗炎药中的代表药物之布洛芬最早是1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著,尤其适用于儿童，是世界卫生组织推荐的儿童首选退烧药，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到20世纪90年代初,世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市，目前除了注射剂之外，均为口服剂型和局部给药剂型，有片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂。布洛芬注射剂如果能够开发上市，将是众多疼痛和发热患者的福音，国外多项大型临床试验均显示了布洛芬注射液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。布洛芬静脉注射液主要为不能口服的住院患者解除疼痛和退热。目前市售减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物吗啡和哌替咤和非留体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险，胃肠道和肾并发症。尽管出现这些不良反应，美国治疗疼痛的注射剂市场2008年仍达约6.79亿单元。药物的溶解度对其在体外的溶出和体内的吸收至关重要，布洛芬为芳基烷酸类化合物，几乎不溶于水。目前临床上右旋布洛芬片剂、胶囊、分散片、口服混悬剂等普通制剂与其它非常体抗炎药一样存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低以及起效相对较慢等缺点，而且对老人和不能吞服固体制剂的患者带来不便。而布洛芬注射液则能解决这些问题。研究发现,布洛芬的药理活性主要来自右旋体,与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量就可达到治疗作用，因此右旋布洛芬注射液的研发具有重要的意义。2007年5月Cumber1and公司向美国FDA递交了右旋布洛芬注射液的NDA申请并获得优先审评，2009年6月右旋布洛芬注射液在美国获得FDA的上市许可，9月上市，商品名为CaIdOk这是布洛芬的首个注射制剂。CUmberhmd公司随后在其他地区和国家对外授权。FDA官员说道：“注射型布洛芬与其它非给体抗炎药注射剂是一种有前景的疼痛治疗药。但是现在大多数此类药物都为口服药物。布洛芬注射剂可用于减轻那些不能使用口服产品患者的疼痛与发热症状。”2010年8月PhebraPry公司向澳大利亚TGA提出NDA申请，2012年2月澳大利亚批准上市，用于术后镇痛和退热。2010年4月DBPharm公司向韩国FDA提出NDA申请，2011年3月韩国批准上市，商品名Ame1ioro加拿大的A1vedaPharma公司2011年8月在加拿大申请NDA,2011年12月批准上市。临床研究显示，右旋布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。在I1I期临床研究中，使用Ca1doIOr患者显著减轻术后首个24小时疼痛的强度，同时也显著减少他们使用的mafei量。临床研究包括病危和非病危发热患者较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。由上可知，将右旋布洛芬注射液引入国内市场很有必要。但是，因为右旋布洛芬在水中几乎不溶，仅在碱性介质中易溶，此外，布洛芬在碱性介质中不稳定,其特异性杂质4-异丁基乙酮增加很快。美国专利US6727286公开了一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组成，两者摩尔比为1:1,采用此方法制成的右旋布洛芬制剂中杂质4-异丁基乙酮6个月以上增长0.5%以上。因此寻找一种既能增加右旋布洛芬溶解度，又保持右旋布洛芬不降解的方法迫在眉睫。二、研究目标本项目致力于提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液及其制备方法，为不能口服的患者解除疼痛和退热，并且避开药物首过效应和胃肠道反应，实现见效快,稳定性好等优点。三、研制思路鉴于右旋布洛芬溶解性的问题，本项目旨在通过加入助溶剂来增加右旋布洛芬的溶剂性，考虑到对右旋布洛芬的影响、辅料的检测及检测方法的成熟度，因此选用比较常见的助溶剂葡甲胺，能够显著改善右旋布洛芬的溶解性。考虑到注射液的PH以及在碱性环境中右旋布洛芬的稳定性，最后采用枸椽酸与枸椽酸三作为缓冲体系，使PH维持在5.0-7.0.最后得到质量比为右旋布洛芬:葡甲胺:枸椽酸:枸椽酸钠:注射用水=2:4:2:1:40的右旋布洛芬注射液，配置过程如下：将计划量的右旋布洛芬、葡甲胺、枸椽酸、枸椽酸三钠溶于适量注射用水中，随后将注射用水补加至计划量，随后将溶液以0.22Um滤膜过滤，精滤后灌封于安甑中，121湿热灭菌IOmir1,就得到右旋布洛芬注射液。四、可行性分析针对该注射液的放大效应及长期稳定性，我们设计了如下了实验：实验1处方：200g400g200g右旋布洛芬葡甲胺枸椽酸枸椽酸三钠注射用水IOOg4000m1共制成IOoO支制备工艺：将右旋布洛芬200g、葡甲胺400g、枸椽酸200g、枸椽酸钠IOog溶于注射用水中，补加注射用水至4000m1；将上述溶液用0.22Um滤膜过滤，精滤后灌封于安甑中，121C湿热灭菌IOmin,得到右旋布洛芬注射液。实验2处方：右旋布洛芬400g葡甲胺800g枸椽酸400g枸椽酸三钠200g注射用水8000m1共制成IOOO支制备工艺：将右旋布洛芬400g、葡甲胺800g、枸椽酸400g、枸椽酸钠20Og溶于注射用水中，补加注射用水至8000m1；将上述溶液用0.22Un1滤膜过滤，精滤后灌封于安甑中，12Ie湿热灭菌IOmin,得到右旋布洛芬注射液.随后对实验1、2制成的右旋布洛芬注射液进行加速6月稳定性测定稳定性检测方法：1相关物质：参照右旋布洛芬原料国家药品试行检测WS-1106（X-834）-2002,用ACeUraSi1（5um,4.6mmID*150mm）色谱柱；以乙月青一O.02mo11磷酸二氢钾溶液（用磷酸调pH2.5）为流动相,流速Im1/min；检测波长214nm.精密取本品适量,加流动相使溶解并稀释制成每Im1中约含右旋布洛芬600ug的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1m1,置IoOm1量筒中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20U1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的1020机再精密量取供试品溶液与对照溶液各201,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，在与主峰相对保留时间1.1倍处的杂质（4-异丁基乙酮）峰面积不得大于对照溶液峰面积的0.3倍（0.3%）；单个杂质峰面积应不得大于对照溶液峰面积的0.3倍（0.3%）,各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液的峰面积（1.0%）。2.左旋体：参照高效液相色谱（中国药典2010年版附录VD）试验，用CHITBB（250*4.6m,5um,KromasiD手性柱；以正己烷一叔丁基甲醛一冰醋酸（85：15：0.1）为流动相，流速1.5m1min,检测波长22Onnb理论塔板数按右旋布洛芬计算应不低于2000.取本品适量，精密称定，加流动相超声IOnIin使溶解，制成每Im1中约含右旋布洛芬Iing的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1m1,置IOOmI量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。调节仪器灵敏度，使对照溶液主峰约为满量程的10%,再吸取对照溶液和供试品溶液各20u1,分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，量取与主峰相对保留时间15倍的杂质峰（左旋布洛芬）的峰面积，其峰面积不得大于对照溶液的峰面积（1.0%）o最后得到结果如表1：表1.右旋布洛芬注射液进行加速6月稳定性测定表实验放置时间。月1月2月3月6月1形状无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体PH值5.485.495.515.485.514-异丁基乙酮未检出未检出未检出未检出未检出左旋体0.14%0.15%0.14%0.16%0.15%最大单杂0.03%0.03%0.03%0.04%0.03总有关物质0.08%0.07%0.10%0.08%0.10%2形状无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体PH值5.475.535.525.495.554-异丁基乙酮未检出未检出未检出未检出未检出左旋体0.14%0.14%0.13%0.15%0.16%最大单杂0.03%0.03%0.03%0.04%0.03%总有关物质0.08%0.07%010%0.08%0.09%由上可知，该右旋布洛芬注射液具有很好溶解性和稳定性，并将杂质控制在国家标准之内，放大实验对其效果基本没有影响，很好的解决了右旋布洛芬制备成注射液的一系列问题，而且注射液中所用到的辅料均为廉价易得，因此这种右旋布洛芬注射液具有很好的可行性。
