2023吉兰-巴雷综合征.docx

2023吉兰巴雷综合征吉兰-巴雷综合征(GBS)是一种相对少见，但可危及患者性命的累及周围神经和神经根的免疫介导性疾病，常由感染诱发。其临床特征为急性起病的对称性迟缓性瘫痪，部分患者可出现呼吸衰竭，很多伴有自主神经功能损害。通常可根据临床症状作出诊断，腰椎穿刺和电生理检查可协助诊断，并帮助进行亚型分类。目前较公认的关于GBS的发病机制为分子模拟学说，即病原微生物诱导产生针对神经节苗脂的交叉抗体。GBS的治疗方案为静脉注射免疫球蛋白或血浆置换以及一般的临床治疗。多数患者预后良好，数周至数月基本恢复，少数患者遗留持久神经功能障碍甚至死亡。吉兰-巴雷综合征(Gui11ain-Barresyndrome,GBS)系一类免疫介导的急性多发性神经根神经病。临床特征为急性起病的对称性迟缓性瘫痪，患者病前多有感染病史，病程多在2周左右达高峰；常有脑脊液蛋白-细胞分离现象，多为单时相自限性病程；静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunog1obu1in,IVIG)和血浆置换治疗有效;该病虽预后良好，但仍然是一种严重疾病，即使接受标准免疫治疗，仍有5%的患者死亡，20%的患者在发病1年内不能独立行走1】。一、研究背景GBS于1859年由1andry首先报道，1916年由GUi1Iain、Barr自和Stroh1提出脑脊液蛋白-细胞分离现象是其特征性表现，所以也称为1andry-Gui11ain-Barre-Stroh1综合征,一般简称为Gui11ain-Barre综合征2。1949年,Haymaker和Kernohan3的病理研究结果表明GBS中存在体液介导的损伤。1956年，Fisher4Jg道了3例腱反射消失、眼肌麻痹和共济失调的患者，他认为这是GBS的一种变异型。1969年，Asbury等5报道了19例GBS患者的病理与临床表现，指出该疾病的病理特点为神经根与周围神经干炎性细胞浸润及原发性脱髓鞘，形成了急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(acuteinf1ammatorydemye1inatingpo1yneuropathieszAIDP)的概念并被广为使用。1982年，Rhodes和TatterSfie1d6报道了1例前期有腹泻史的GBS患者，其粪便中空肠弯曲菌(Campy1obacterjejuni1Cj)呈阳性，之后又进行了一项针对56例GBS患者的回顾性研究,发现38%的患者存在Cj感染的血清学感染证据7,大量后续研究证实了这一发现是广泛存在的。1986年，Feasby等8总结了一组经病理证实脊神经运动根和感觉根均受累的以原发性轴索损害为病理特点的急性下运动神经元性瘫痪，称为轴索性GBS。20世纪90年代初，国内李春岩与ASbUry、MckhannxGriffin等合作研究发现一组临床表现符合GBS而病理学表现以脊神经运动根原发性轴索损害为特征的病例，在1996年提出急性运动轴索性神经病(acutemotoraxona1neuropathy,AMAN)的概念，并认为是GBS的一个变异型。同时，对运动、感觉神经根均受累的轴索性GBS也进行了概念限定，称为急性运动感觉性轴索性神经病(acutemotorsensoryaxona1neuropathy,AMSAN)9,这些研究丰富了GBS的内涵。由于AIDP与最早发现的GBS病理特点一致，故将其称为经典型GBS。2016年，Cao-1ormeau等10进行的一项队列研究结果显示，GBS与寨卡病毒之间有必然联系。近年来，随着新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)大流行，出现了很多新型冠状病毒与GBS的相关研究。然而，尚未证明在CoV1D-19大流行之后，像寨卡病毒大流行那样出现了GBS病例的增加。在全英国进行的一项研究结果表明，在COV1D-19第一波流行期间,GBS的发病率并没有增加11。从我国所报道的8万多个病例看，真正并发神经系统受损的客观证据不多12。目前，COVID-19并不能作为GBS的病因。然而，Pimente1等13的研究结果显示，GBS的发生与COV1D-19的严重程度之间存在相关性。二、流行病学GBS是一种罕见病，年发病率为(0.81-1.89)/10万,男性比女性更常见(男女发病比例为3：2)14GBS在任何年龄均可发病，儿童发病率较成人低，年龄每增加10岁，发病率可增加20%15o儿童的年发病率为0610万，80岁以上老年人的年发病率为2.7/10万16。在全球GBS患者中,AIDP和AMAN的比例差异很大，AMAN在中国及其他亚洲国家更常见，而AIDP在北美地区和欧洲更常见17这种地理分布的差异可能与环境中不同的感染因素相关，也可能与人群间不同的遗传多态性及遗传易感性相关。这些差异不仅影响患者的患病亚型，还可能影响病程及病情的严重程度。近期的一项研究结果显示，中国南方A1DP的发生率更高18。三、病因和病理(一)病因虽然GBS的病因尚未确定，但目前多认为该疾病是多因素导致的，包括机体内外两个方面。1.外在的致病因素：GBS是一种典型的感染后疾病。在约一半的GBS患者中，可以确定前期的感染类型，其中至少1/3是由Cj引起，特别是以腹泻为前驱症状的GBS患者，有Cj感染证据者高达85%,从AMAN型GBS患者肠道分离出Cj更多见。其他相关的病原体包括巨细胞病毒(cytomega1ovirus)、EB病毒(Epstein-Barrvirus)、肺炎支原体(Mycop1asmapneumonia)、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus)、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus)和寨卡病毒等10,19,20。疫苗接种可能与GBS的发病相关，但目前仍存在争议。少量患者在疫苗接种后出现GBS。在1976年甲型H1N1流感病毒疫苗接种期间,大约每10万接种疫苗的人群中就有1人出现GBS21。虽然2009年的甲型H1N1流感疫苗接种时也有学者提出了类似的关联，但广泛的研究结果表明，每100万接种疫苗的人中仅多出1.6例GBS,这一频率与所有季节性流感疫苗接种相似22。事实上，接种疫苗可能会降低个体在自然感染甲型流感后发生GBS的机会，因为甲型流感本身就是诱发GBS的可能因素23o近年来，随着CoV1D-19的流行及大规模疫苗的接种，有一些疫苗接种后GBS的个案报道24,25,但并没有大型临床研究结果显示新型冠状病毒疫苗与GBS之间的必然联系。2.免疫遗传学因素：从理论上讲，与免疫相关的基因群结构和功能比较复杂。基因多态性的存在，使得不同个体对特定抗原物质的识别提呈及引起免疫反应的强弱存在差别，因而不同的个体对疾病的易感性不同。但目前尚无公认的GBS易感基因。此外，较多报道指出白血病、淋巴瘤器官移植后使用免疫抑制剂或患有系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等自身免疫病常合并GBSo(二)发病机制GBS的确切发病机制仍不明确，但本病是由细胞免疫和体液免疫共同介导的自身免疫性疾病这一观点已得到公认。分子模拟(mo1ecu1armimicry)是目前被认为可能导致GBS发病的最主要机制之一。分子模拟物是前期感染的微生物(尤其是Cj)表达的脂寡聚糖(Iipoo1igosaccharides),能够诱导机体对其产生抗体应答，抗脂寡聚糖抗体可以结合神经节苗脂上结构相同的聚糖，形成抗原抗体复合物。AMAN中的抗神经节苗脂抗体主要与GM1和GDIa神经节苜脂结合。在动物模型中，它们通过在神经轴突膜上结合补体，募集巨噬细胞和沉积膜攻击复合物来诱导轴突损伤，神经末梢和郎飞结的解剖和生理完整性受到破坏，导致神经传导阻滞和（或）严重、广泛的轴索损害26,27。在A1DP患者中也有多种抗糖脂组合或复合物抗体的报道，但这些抗体在AIDP发病机制中的作用仍有待确定。在MiI1er-FiSher综合征（Mi11er-Fishersyndrome,MFS）模型中,神经节苗脂抗体主要与GQ1b神经节苗脂结合,GQ1b神经节苗脂是抗原靶点，且在支配眼外肌的运动神经中异常丰富。GBS的发病机制示意图详见图1。Sssas图1吉兰-巴雷综合征的发病机制示意图（本图为原创图片）。空肠弯曲菌外膜脂寡糖可诱导产生与神经节苗脂发生交叉反应的抗体。AMAN的靶抗原均位于郎飞结或其附近。抗GM1和抗GDIa抗体与其结合，导致补体激活，随后膜攻击复合物形成和电压门控钠离子通道消失导致结旁髓鞘脱离和神经传导阻滞。巨噬细胞侵入轴突周围间隙，清除受损的轴突。AIDP的靶向抗原可能位于髓鞘上。该抗体可激活补体，导致施万细胞外表面膜攻击复合物形成，引发囊泡变性，巨噬细胞侵袭髓鞘AIDP:急性炎性脱髓鞘性多发性神经病；AMAN:急性运动轴索神经病Figure1ImmunopathogenesisofGui11ain-Barresyndrome(Thispictureisorigina1bytheauthors)()病理特点AIDP的主要病理改变是周围神经组织中小血管周围淋巴细胞与巨噬细胞浸润以及神经纤维的节段性脱髓鞘，病情严重的病例可出现继发轴索变性。施旺细胞于病后12周开始增殖以修复受损的髓鞘。AMAN的主要病理改变是脊神经前根和周围神经运动纤维的轴索变性及继发的髓鞘崩解，崩解的髓鞘形成圆形、卵圆形小体，病变区内少见淋巴细胞浸润。早期病变组织的电子显微镜观察可见巨噬细胞自郎飞结处移行至相对完整的髓鞘内破坏轴索。AMSAN的病理特点与AMAN相似,但脊神经前后根及周围神经纤维的轴索均可受累。（一）分型根据中国吉兰-巴雷综合征诊治指南20191可将GBS分为以下几类：AIDPxAMAN、AMSANxMFSx急性泛自主神经病（acutepanautonomicneuropathy,APN）和急性感觉神经病等。2019年11月NatrueReviews上刊载的指南将GBS分为经典感觉运动型和变异型28o其中GBS变异型的类型包括无感觉体征的无力（纯运动变异），肌无力仅限于脑神经（双侧面神经麻痹伴感觉异常）、上肢（咽-颈-臂肌无力）或下肢（截瘫型变异）,MFS（表现为眼肌麻痹、反射消失和共济失调）。除此之外，GBS谱还包括纯感觉共济失调、Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaffbrainstemencepha1itis,BBE）和纯感觉变异，但由于这些临床变异类型不符合GBS的诊断标准,因此尚存争论。GBS的常见亚型、临床特点、神经传导改变、脑脊液特点及相关抗体详见表1。表1古兰巴香切合M（GBS）的常见亚军.格床H点.IeM传&改变、褥泄特点及相关标体Tabk1Subtyps,dinC41faturs,nrvconductionstudyfinding*,crbrospim>1f1uidch4ractrifticsandantibodiesofGui11ain*B«rr«syndro<n（GBS）GSM算传号抬液料力抗体AJOP修货运动勿GBS常合并律控受Qa1雷伏明延长、ftwasMfi,fmwM.信号源图恭案渡彩SAMAN空运玷43S裨授受累早殳C>APf*爱伯，正重白忸,分SOM1a.GMW.ODiaAMSAN奥以产的A>MNfiHmW彰,，依懒党M第CMAPffQWfi.SMAp低段“失日始分GM1.GDIaMFS共潸失K19技射滤多班里B正素,现出现第箕MJKSH反射白正太或仅GQIb.OTUSiRSSI.WMfURff.共济失§1120正累向正常国仅HVRV