2023血栓性疾病抗血栓治疗所致异常子宫出血管理的研究进展.docx

2023血栓性疾病抗血栓治疗所致异常子宫出血管理的研究进展摘要异常子宫出血（AUB）是妇科常见的疾病，指源自子宫腔的异常出血，其中的月经过多（HMB）严重影响女性的身心健康及生命质量。血栓性疾病是造成死亡的重要原因之一，随着抗血栓治疗（抗凝及抗血小板治疗）在育龄期血栓性疾病患者应用数量的增加，抗血栓治疗诱发的HMB逐渐增多，严重威胁患者健康。发生HMB若中断抗血栓治疗可能导致静脉血栓栓塞复发；在抗血栓药物治疗时发生急性HMB,在对症治疗同时可选用Fo1ey导尿管球囊压迫止血或吸宫治疗，待急性出血控制后推荐放置1NG-IUS进行HMB长期管理,也可使用米非司酮（1025mg/d）暂时诱导闭经，纠正贫血并为其他治疗做准备。本文为临床医师更好地管理血栓性疾病抗血栓治疗所致HMB提供可行的参考。异常子宫出血（abnorma1uterineb1eeding,AUB）指源自子宫腔的、与正常月经（周期频率、规律性、经期长度、月经出血量中任何J一项）不符合的异常出血1,其中，月经过多（heavymenstrua1b1eeding,HMB）按照英国国家卫生与临床优化研究所的HMB指南定义为月经期失血过多，无论是否发生贫血，对女性的身体、情绪、社交和（或）日常生活造成严重影响12011年，国际妇产科联盟（FIGO）定义凝血功能障碍所致AUB包括凝血障碍、血小板数量及功能异常，以及血栓性疾病、肾透析或放置心脏支架术后等原因需使用抗凝药物造成的HMB;2018年，FIGO修订的分类系统将抗凝治疗导致的AUB归属于医源性AUB21长期使用抗凝药物的妇女中32%可发生HMB,对其身体健康、心理、社交等造成严重影响3-5；同样，使用抗血小板药物也会导致HMB的发生31医务人员既往更多关注心脑血管等出血事件，而对抗凝或抗血小板治疗所致HMB的认知不足。近年，随着抗凝及抗血小板药物使用者中育龄期妇女数量增加，抗凝或抗血小板治疗所致HMB在增多，而治疗HMB的常用药物存在不同程度致血栓的风险。故本文综述血栓性疾病抗血栓治疗所致HMB的治疗进展。一、血栓性疾病及易栓症的定义与分类近年，血栓性疾病的发病率快速增长，是全球主要的死因之一60按血栓发生部位可分为动脉血栓栓塞(arteria1thromboembo1ism,ATE)及静脉血栓栓塞(venousthromboembo1ism,VTE),分别约占25%和75%oATE以血小板聚集为主,多见急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS1缺血性卒中等，治疗以抗血小板为主，辅以抗凝治疗。VTE多见深静脉血栓、肺栓塞、颅内静脉血栓、肠系膜静脉血栓等,以抗凝治疗为主。易栓症(thrombophi1ia)为遗传性或获得性因素导致容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态，临床表现为VTEs年轻早发的ACS、缺血性卒中等事件7o遗传性易栓症常见于生理性抗凝蛋白基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失(多见于欧美人群)，或促凝蛋白基因突变等导致蛋白促凝血功能增强(多见于亚洲人群)，最终引起血栓栓塞40获得性易栓症的危险因素有肥胖、手术、肢体制动或长期卧床、多发性外伤、骨折、抗磷脂综合征、自身免疫，豚病、急性卒中、慢性肾病、恶性W瘤、慢性心肺疾病等7o临床中易栓症导致的血栓事件反复发作显著增加了患者的致残率和致死率，严重危害患者健康。二、抗血栓治疗的药物及分类抗血栓药物主要分为3类：抗血小板药物、抗凝药物和溶栓药物。(-)抗血小板药物主要用于防治ATE,通过阻止血小板活化和聚集来抑制血凝块形成61包括：(1)环氧合酶(COX)抑制剂，如阿司匹林，阿司匹林通过抑制COX-I的活性，从而抑制血小板聚集8；(2)瞟吟受体Y型12亚型(P2Y12)受体拮抗剂，如氯口比格雷；(3)蛋白酶激活受体1拮抗剂，如沃拉帕沙；(4)磷酸二酯酶抑制剂，如双口密达莫。(二)抗凝药物主要抑制凝血级联反应和纤维蛋白形成6o用于治疗和预防VTEo分类如下：1 .肝素:包括普通肝素(unfractionatedheparin低分子肝素，通过与抗凝血酶m结合，增强其抗凝活性，阻止稳定的纤维蛋白凝块形成。2 .维生素K拮抗剂：维生素K拮抗剂(vitaminKantagonist,VKA)如华法林，通过抑制维生素K从而抑制凝血因子H、W、IX、X的合成,其以显著的抗血栓效果、便宜的价格等优点，成为VTE抗凝治疗的一线药物。治疗时需要监控国际标准化比(internationa1standardizedratio,INRX3 .直接凝血酶拮抗剂：直接凝血酶拮抗剂(directthrombininhibitors,DTI)如比伐卢定、达比加群酯。比伐卢定主要用于冠状动脉介入手术患者或发生肝素诱导的血小板减少的患者。达比加群酯为口服的活化凝血因子的直接抑制剂，应用于非瓣膜心房颤动及VTE患者。4 .直接活化凝血因子X拮抗剂：直接活化凝血因子X(FXa)拮抗剂有利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班其与DTI合称为新型口服抗凝齐J(nove1ora1anticoagu1ants,NOAC),也称直接口服抗凝剂(directora1anticoagu1antsNOAC与VKA相比,易于使用，无需监测INR,起效快、治疗窗宽、大型出血事件发生率下降，广泛应用于预防和治疗VTE9o()溶栓药物有尿激酶、替奈普酶等，直接或间接通过激活纤维蛋白溶解酶促使血凝块中不溶性纤维蛋白降解。三、抗血栓治疗与HMB的相关性1.抗血栓药物与HMB的发生风险：近年的研究表明，接受抗血栓治疗的育龄期妇女HMB的发生风险增加。戴婷婷等10的回顾性队列研究观察了463例育龄期妇女，其中未服用抗血栓药物者AUB的发生率为19.0%(29/153),单用华法林、利伐沙班者AUB的发生率分别为41.2%(61/148149.4%(80/162Bryk3的前瞻性研究纳入了121例接受抗凝治疗的育龄期妇女，其中32%在治疗期间发生HMBoFerreira等11的回顾性研究观察了128例平均年龄38.7岁的妇女，接受利伐沙班治疗后20%发生HMBoBeyer-Westendorf等4分析178例服用直接FXa拮抗剂的患者，48%报告HMBoSamue1sonBannow写5的回顾性研究显示,195例使用NOAC治疗的育龄期妇女中32.8%(64/195)在抗凝治疗后6个月内发生HMB。Soni等12针对青少年抗血栓治疗的回顾性研究显示,阿司匹林组发生HMB为33%,其他抗凝药物组为21%。以上研究均说明，在NOAC及抗血小板治疗中，患者的HMB发生率明显增加。2.不同抗凝药物使用中AUB的发生风险：使用NOAC发生HMB的风险明显高于VKA。Martine11i13研究发现，利伐沙班组比VKA组发生AUB的风险高（HR=2.13,95%。为1.572.89%Bryk等3的研究显示利伐沙班抗凝治疗组新发HMR35%明显高于VKA缜12%;P=0.008XDeCrem等14的回顾性研究发现，利伐沙班组与VKA组相比，经间期出血（分别为41%、12%,P<0.001经期延长（分别为27%、8%zP=0.017因HMB需筹术干预（分别为15%、2%zP=0.030）发生率均较高。以上均显示，使用利伐沙班发生AUB的风险比VKA高出2倍多故当使用利伐沙班抗凝治疗的血栓患者出现AUB时,也可以考虑更换为华法林。NOAC之间相比，使用利伐沙班发生HMB的风险显著高于阿哌沙班、达比加群酯15,16oRUSin等17的前瞻性研究纳入了36例接受NoAC治疗的妇女，接受利伐沙班治疗的妇女中20%发生HMB,而使用阿哌沙班或达比加群酯治疗的妇女无HMB发生。Samue1sonBannow等5的回顾性研究表明，接受不同抗凝治疗的妇女中，利伐沙班组的HMB发生率为45.0%,华法林组为27.8%,阿哌沙班组为26.0%,提示使用利伐沙班抗凝者HMB的发生率更高。四、发生HMB后中断抗血栓治疗与VTE复发的风险当口服抗凝药物期间发生HMB时，中断或减少抗凝药物剂量，均有增加VTE复发的风险。王鑫等18报道了1例因肺栓塞服用利伐沙班治疗中发生HMB的患者，停用抗凝药物纠正出血时再次发生肺栓塞。Bryk等3发现，约73%的VTE复发发生在患者抗凝治疗中，与不规则摄入口服抗凝药物有关。改换另一种口服抗凝药物或额外增加氨甲环酸的使用量,均有潜在的血栓发生风险。在抗凝治疗过程中因发生HMB而停止抗凝治疗，会增加血栓的发生风险；选择HMB发生风险较低的NOAC并同时进行月经管理可以确保成功完成抗凝治疗，并能减少血栓复发风险。五、抗血栓治疗相关HMB的治疗（-）对症支持治疗对于快速失血或严重贫血的患者,首先,建立静脉通道后,评估凝血功能。服用利伐沙班可能出现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长；服用华法林需监测INR,如INR>3时19,需多学科会诊，评估抗凝剂是否需要减量，必要时输注新鲜冰冻血浆及凝血酶原复合物。其次，纠正贫血，给予铁剂和叶酸纠正贫血也是很重要的措施，必要时输血。第三，抗炎对症治疗。（二）药物治疗抗血栓治疗导致的AUB应该以药物治疗为首选。常用治疗AUB的药物有:急性止血的常用药物包括复方口服避孕药（COCX孕激素类药物及抗纤溶药物，长期管理时常用左焕诺孕酮宫内释放系统（1evonorgestre1-re1easingintrauterinesystem,1NG-IUSCOCx孕激素类药物、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a米非司酮等。但在使用AUB治疗药物时，也存在复发性血栓发生的风险。1. 1NG-IUS:荟萃分析显示，1NG-IUS是治疗HMB最有效的措施，无促血栓形成作用20,可安全用于发生抗血栓治疗相关HMB的患者。Pisoni等21研究了因抗磷脂抗体综合征接受抗凝治疗而发生HMB的育龄期妇女，23.5%使用1NG-IUS后发生闭经,58.8%出血量减少，其认为1NG-IUS可有效减少抗凝治疗相关的HMB0本课题组的回顾性临床研究显示，22例抗血栓治疗患者发生HMB,其中15例在长期月经管理中使用1NG-IUS减少月经量的效果明显22o但1NG-IUS在正常人群使用的36个月内可能发生突破性出血该表现在用于抗血栓治疗时发生HMB的患者中可能更为明显且12个月的累积脱落率达11.0%231所以，在1NG-IUS使用中应注意1NG-IUS脱落和停用的问题。2. COC:原则上不推荐COC用于治疗抗血栓治疗时发生的HMBoCOC通过增加性激素结合蛋白水平及活化蛋白C抵抗促进血栓形成，并以剂量依赖性方式使血栓风险增加24倍242016年的WHO避孕方法选用的医学标准指出，在VTE抗凝治疗期间，不建议使用含雌激素的避孕药物200国际血栓形成和止血学会建议，诊断为激素相关性VTE的妇女应停止激素治疗（包括口服避孕药和雌激素替代治疗）oMartine11i等13纳入年龄60岁、确诊VTE并接受利伐沙班或依诺肝素加用VKA抗凝治疗且有AUB的妇女，接受激素治疗与未使用激素治疗相比，再次发生VTE的差异无统计学意义。目前，各国的AUB相关指南仍建议COC用于非抗血栓治疗患者的AUB时应排除血栓风险,权衡利弊；且半年内血栓史仍为口服COC的禁忌证。3. 口服孕激素：孕激素可松弛血平滑肌，使血流减缓，口服使用孕激素可能成为血栓的诱因250一般而言，孕激素不会引起凝血因子的异常。多数研究显示，单纯孕激素避孕不增加VTE的风险。vanHy1ckamaV1ieg等26的病例对照研究提示，与不用激素避孕的人群相比，使用高剂量口服醋酸快诺酮者VTE的风险增加OR=3.00,99%Q为