2023伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病与颅内出血关系的研究进展.docx

2023伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病与颅内出血关系的研究进展摘要:伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASI1)是一种由NOTCH3基因突变导致的遗传性脑小血管病,其主要临床特点包括偏头痛、皮质下缺血性卒中事件、认知功能障碍;主要影像学特点包括多发腔隙性脑梗死和脑白质脱髓鞘。通常认为,CADASI1发生颅内出血的风险较低,但近年来随着影像学技术的进步,相当数量的CADASI1患者可发现脑微出血,且不断有研究报道CADASI1患者发生症状性颅内出血。作者就CADASI1和颅内出血的关系作一综述。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebra1autosoma1dominantarteriopathywithSubcortoca1infarctsand1eukoencepha1opathy,CADASI1)是一种相对常见的单基因遗传性脑小血管病11其病因是位于19q13.2-13.1的NOTCH3基因突变导致构象改变的含半胱氨酸残基的N0TCH3蛋白异常积聚1-2,其病理学特点为小动脉非硬化、非淀粉样变性,在动脉壁平滑肌内可见嗜钺颗粒沉积"引。CADAS11患者多中年起病,其核心症状包括偏头痛、皮质下缺血事件、认知功能障碍,其影像学特征为皮质下白质脱髓鞘和多发腔隙性脑梗死(1acunarcerebra1infarction,1CI)4。近年来随着影像学技术的进步,发现相当数量的CADASI1患者存在脑微出血(cerebra1microb1eedings,CMBs)病灶5,临床上也陆续有CADASI1患者发生症状性卢页内出血(intracrania1hemorrhage,ICH)的报道6,打破了CADASI1仅发生闭塞性脑小血管病的概念7。作者就CADASI1与CMBs以及ICH之间的关系作一综述。1 CADASI1CMBs1.1 流行病学有关CADAS11患者CMBs的发生率,尚缺乏设计良好的队列研究。一些国外的横断面研究表明,CADASI1患者CMBs的发生率为31%69%8-9,国内尚缺乏有关数据。近来年,随着影像学技术的进步,磁共振磁敏感加权成像(SUSCePtibiIityweightedimaging,SWI)对CMBS的敏感度较早期的T2*回波序列高4倍左右10,使越来越多的CMBs被检出。1.2 危险因素CADASI1患者发生CMBs的危险因素包括:既往有缺血性卒中病史:PUy等11的队列研究采用T2*序列随访了369例经基因检测确诊的CADASI1患者,结果显示,既往有缺血性卒中病史的227例患者中有99例(43.6%)存在CMBs;而无缺血性卒中病史的142例患者中有仅32例(22.5%)存在CMBso1ee等12的T2*序列检查结果显示,既往有缺血性卒中病史的CADAS11患者CMBS数量平均为(9.9±16.1)个而无缺血性卒中病史的患者CMBS数量平均为(1.4±2.5)个,差异有统计学意义(P=0.01)。反之,CMBs也是缺血性卒中进展的独立危险因素11。(2)中老年:1eSnikOberstein等口3同样采用T2*序列对CADASI1患者进行检测,结果显示胖CMBS的CADAS11患者(10例)年龄43.058.0岁,中位年龄为53.4岁,而不伴CMBS的患者(30例)年龄21.059.0岁,中位年龄为43.4岁,两者差异有统计学意义(P=0.008)ovandenBOom等14采用T2*序列对40例CADASI1患者进行检测,结果显示,<40岁的CADASI1患者检出的CMBS较少,16例4150岁的患者中3例检出CMBsJ5例>50岁的患者中,7例检出CMBS提示年龄越大,可能CMBs的发生率越高。(3)有其他基础疾病:ViSWanathan等15采用T2*序列对连续纳入的147例经基因检测确诊的CADAS11患者进行了检测,结果显示/47例患者中有35例检出CMBS,CMBs的存在分别与高血压病史(P=0.OOI)和糖化血红蛋白5.6%(P=0.040)具有相关性,且高血压病史(OR=4.90,95%CI:1.6314.71,P=0.005)和糖化血红蛋白5.6%(OR=3.25z95%CI:1.387.62zP=0.007)是CADAS11患者CMBS存在的危险因素。(4)热点突变:1eSnikOberstein等13的研究采用T2*序列检测了15个家系共40例CADASI1患者,共发现11个突变位点;40例患者中有10例检测出CMBS,其中6例为Arg153Cys突变,该研究认为Arg153Cys可能是CADASI1发生CMBs的热点突变,但该研究的样本量较小,研究结果有待进一步验证。目前,是否存在CADASI1发生CMBs的热点突变尚无定论。1.3 部位1esnikOberstein等13纳入10例CADASI1患者,男女各5例年龄4358岁,共检出87个CMBS,其中53个(60.9%)位于丘脑,23个(26.4%)位于皮质或皮质下白质,2个(2.3%)位于基底节区,5个(5.8%)位于小脑,4个(4.6%)位于脑干。意大利-英国的一项队列研究16采用T2*序列检测了125例经基因检测确诊的CADASI1患者,共有43例(34.4%)患者检出CMBs(173个),其中存在1个CMB者12例,2个者5例,35个者8例,69个者4例,10个者14例;29%的CMBS位于深部,22%位于脑叶,18%位于幕下。王婉等17采用SWI序歹J对7例中国CADASI1患者进行了检测房性5例,年龄3576岁,均发现CMBS(共108个),其中45个(41.7%)位于皮质-皮质下区域(颗叶18个、枕叶17个、顶叶6个、岛叶3个、额叶1个),21个(19.4%)位于丘脑,13个(12.0%)位于脑室周围白质,13个(12.0%)位于基底节区,8个(7.4%)位于脑干,8个(7.4%)位于小脑o1ee等12的研究显示,CMBs最常见的部位为丘脑,之后依次为脑叶、基底节、脑干及小脑。关于CADASI1患者CMBs的好发部位,不同研究的结果不完全一致且样本量均较小,未来尚需大样本的研究证实。综合国内外文献,CADASI1患者的CMBs主要见于深部脑组织,最常见于丘脑,而基底节、脑叶、幕下也是较为常见的部位12-13,16,18。与CADASI1不同的是,脑淀粉样变性(Cerebra1amy1oidangiopathy,CAA)患者的CMBs主要位于脑叶特别是后部脑叶如枕叶19。这可能是因为枕叶血管壁相对较薄,更易受到CAA影响20。笔者曾报道1例67岁的老年CADASI1致ICH患者,既往多次发作缺血性卒中,在其脑内共发现64个CMBS,其中53个位于皮质及皮质下（顶叶42个、枕叶4个、额叶3个、岛叶2个、额叶2个）,4个位于丘脑,4个位于基底节,3个位于小脑211该例患者CMBs虽主要位于脑叶,但以前部脑叶为主,与CAA的CMBs分布亦有差异。德国一项研究使用影像学结合尸检的方法检测了CADASI1患者发生CMBs的情况,影像学采用T2*序列检测了16例患者,其中11例患者检出94个平均数量为（5.9±7.3）个CMBs;进行了尸检的7例死亡患者中有6例检出CMBsfCMBs的直径为210mm9。这一特征与高血压病相关的脑小血管病不同,后者的CMBs通常位于深部、微小（直径25mm）、均匀、呈圆形22。2 CADASI1ICH2.1 流行病学Sourander和Wa1inder23于1977年报道了一个瑞典CADASI1家系,其中1例29岁男性患者发生丘脑ICH,但当时尚未发现NOTCH3基因突变为CADASI1的病因。最早的经基因检测确诊过的CADASI1患者发生ICH报道于2005年:患者为1例56岁的美国男性出血部位为右侧额叶24O中国最早的CADASI1患者发生ICH于2010年由向瑶等25报道该例患者为55岁女性,以痫性发作起病,头部CT显示右侧顶叶后部存在1个1.1×1.1cm2的ICH病灶,该患者并未行N0TCH3基因检测,诊断CADASI1的依据主要为偏头痛病史、MRI可见多发脑梗死及白质脱髓鞘及皮肤活检见血管壁黑色嗜钺颗粒。CADASI1患者较少发生ICHzPaIazzo等6的研究显示,截至2023年,全球共有52例经基因检测确诊的CADAS11患者发生ICH的报道,分布于欧洲(10例)、美洲(3例)和亚洲(39例),年龄分布范围较广(2986岁),男性多见(占69%)oCADASI1发生ICH尚缺乏具体的流行病学数据。相较于欧洲和美洲,亚洲报道的例数最多。在一项韩国的队列研究中,来自17个家系的20例经基因检测确诊的CADAS11患者,随访0.56.。年,平均随访(2.05±1.54)年,其间共有5例(25.0%)患者发生ICH,其中2例ICH为CADSI1的首发症状/例发生多次ICH26。另一项来自韩国的研究纳入2012年3月至2015年2月期间经基因检测确诊的CADASI1患者94例,其中16例(17.0%)发生ICH27。一项中国台湾地区纳入112例CADAS11患者的队列研究中,发生ICH者18例(16.1%)28。另一项中国台湾地区的多中心前瞻性研究共连续纳入1970例急性卒中患者,其中265例为ICH,对ICH患者进行NOTCH3基因检测后,有14例(5.3%)为NoTCH3基因R544C突变,确诊为CADASI129o2.2危险因素CADAS11发生ICH的危险因素包括NOTCH3基因突变位点、CMBs、高血压病及服用抗血栓药物等30。(1)热点突变:一项来自中国台湾地区的研究共纳入112例CADAS11患者,检测其NOTCH3基因第224外显子,结果显示/12例患者共发现20种不同的突变,其中R544C突变患者占全部患者的70.5%(79/112)提示R544C突变是中国台湾地区CADASI1的热点突变28。另一项来自中国台湾地区的研究显示/4例有R544C突变且发生ICH的CADAS1患者中,7例的出血部位位于基底节区,4例位于丘脑/例位于皮质下,2例位于幕下,无位于皮质者29。上述结果提示,存在R544C突变的ICH均位于深部脑组织。(2)CMBs：一项小样本的研究共纳入20例经基因检测确诊的CADASI1患者,其中5例发生ICHzT2*序列检测结果显示,发生ICH的5例患者,其平均CMBs数量显著多于未发生ICH的15例患者(32.60±31.17)个比(6.20±9.28)zP=0.01926o-项来自韩国的研究纳入94例经基因检测确诊的CADASI1患者,采用SWI检测患者的CMBs数量,结果显示,94例患者中有62例(66.0%)检出CMBs;16例(17.0%)发生ICH;CMBS数量9个与发生ICH显著相关(OR=9.50z95%C11.0883.71,P<0.05),且发生ICH的16例患者均检出CMBszICH发生部位与其中的某一CMB部位一致,提示CMBs是CADAS11发生ICH的基础27。CADAS11患者CMBS的病理学特征为包含含铁血黄素的巨噬细胞浸润以及小血管壁嗜钺颗粒沉积31。嗜钺颗粒沉积使小动脉壁结构和功能受损,可能导致渗血或出血31因此,这也可能是导致ICH的机制。(3)高血压病:1iao等32回顾性分析127例CADASI1患者病历资料发现,有27例患者发生ICH,其中患有高血压病者占比74.1%(2027),而无ICH者患有高血压病的比例为47.0%(47/100),差异有统计学意义(P=0.015),提示高血压病可能是CADASI1患者发生ICH的独立危险因素;此外,