糖尿病肾病及其危险因素的研究进展.docx

糖尿病肾病及其危险因素的研究进展时天鹭叫牛瑜2,刘云霞已王述进21 .西安医学院，陕西西安710021；2 .西安市第九医院，陕西西安710054；通讯作者：王述进，Emai1：【摘要】糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其已经成为需要肾脏替代治疗的终末期肾脏病的首要原因，严重影响患者的生活质量并增加社会医疗负担。多种危险因素可通过不同机制参与DKD的发生和发展，如血糖、血压、血脂、尿酸可增加氧化应激、激活肾素血管紧张素醛固酮系统、损害肾小球滤过屏障，内脏脂肪增多引起异位脂肪沉积、加重胰岛素抵抗，吸烟增加促纤维化细胞因子的表达，贫血引起组织缺氧加重肾纤维化等。这些危险因素大多可以通过积极治疗及改变生活方式得到改善。因此，早期识别DKD的危险因素并综合管理对降低其发病率和死亡率起决定性作用。这篇综述旨在了解DKD的定义、分期、危险因素及对可改变危险因素的管理，为临床提供指导。【关键词】糖尿病肾病；危险因素AdvancesinthestudyofDiabetickidneydiseaseanditsriskfactors.SHITian-Iu,NIUYu,1IUYun-xia,WANGShu-jin*.Xi'anMedica1Co11ege,Xi'anShanXi710021,CHINA.*NinthHospita1ofXi'an,Xi'anShanXi710054,CHINA.Correspondingauthor:WANGShu-jin,Emai1:AbstractDiabetickidneydisease(DKD)isoneofthemostcommonmicrovascu1arcomp1icationsofdiabetesme11itus,andithasbecomethe1eadingcauseofend-stagerena1diseaserequiringrena1rep1acementtherapy,whichserious1yaffectsthequa1ityof1ifeofpatientsandincreasesthemedica1burdenonsociety.Mu1tip1eriskfactorscanbeinvo1vedinthedeve1opmentandprogressionofDKDthroughvariousmechanisms,suchasb1oodg1ucose,b1oodpressure,1ipids,anduricacidcanincreaseoxidativestress,activatethereninangiotensina1dosteronesystem,damagetheg1omeru1arfi1trationbarrier,increasedviscera1fatcausesectopicfatdeposition,aggravateinsu1inresistance,smokingincreasestheexpressionofprofibroticcytokines,anemiacausestissuehypoxiaaggravatesrena1fibrosis,etc.Mostoftheseriskfactorscanbeimprovedbyactivetreatmentand1ifesty1echanges.Therefore,theear1yidentificationofriskfactorsfbrDKDandtheirintegratedmanagementcanp1ayadecisivero1einreducingitsmorbidityandmorta1ity.Thisreviewaimstoprovidec1inica1guidancebyunderstandingthedefinition,staging,riskfactors,andmanagementofmodifiab1eriskfactorsfbrDKD.KeywordsDiabetickidneydisease(DKD);Riskfactors全球成年人糖尿病和糖耐量受损的患病率逐年上升，2019年大约有4.63亿人患有糖尿病，预计到2045年，糖尿病患病人数将增至7亿人"1糖尿病肾病(diabetickidneydisease,DKD)是指由糖尿病引起的慢性肾脏病(ChrOniCkidneydisease,CKD),是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一。其临床特征为持续性尿白蛋白排泄增加和(或)肾小球滤过率(g1omeru1arfi1trationrate,GFR)进行性下降最终发展为终末期肾脏疾病(end-stagerena1disease,ESRD),DKD已经超过慢性肾小球肾炎成为ESRD的首要原因，严重影响患者的生活质量并增加社会医疗负担。确诊DKD的“金标准”是肾活检，病理特点包括肾小球硬化、基底膜增厚、肾间质纤维化等。但肾活检属于有创检查，不推荐常规应用，临床上通常采用随机尿白蛋白/肌酊比值(Urinarya1bUminereatinineratio,UACR)N30mg/g、估算肾小球滤过率(estimatedg1omeru1arfi1trationrate,eGFR)<60m1min,(1.73m?)"诊断DKDi21oDKD的临床分期采用2023年改善全球肾脏病预后组织(KD1GO)发布的慢性肾脏病糖尿病管理临床实践指南中提出的GA分期法：按GFR分为G1-G5期、按蛋白尿分为A1-A3期叫研究发现，与单纯2型糖尿病患者相比，合并DKD患者的死亡率高50%。因此，识别和管理DKD的危险因素至关重要。DKD的发生发展与多种危险因素有关，其中一些危险因素不可改变，还有一些可通过严格管理改变的危险因素，本文就DKD危险因素最新研究进展进行综述，旨在早期识别相关危险因素并积极预防和管理，为临床提供指导。DKD的危险因素1不可改变因素：1.1 年龄糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加。我国逐渐进入老龄化社会，据统计，2019年我国265岁人口约1.76亿，占中国总人口的12.6%,其中糖尿病患者约3550万，占全球老年糖尿病患者的25%,位居首位。而年龄越大，患DKD的风险越高。研究发现，随着年龄增长，蛋白尿显著增加、eGFR显著下降叵刀。年龄每增加5-10岁，DKD的风险增加了38%。FarahRI等研究纳入1398名2型糖尿病患者，按年龄分层探讨与DKD关系，发现年龄60岁的患者占46.2%,年龄260岁的患者占52.8%,并且发现eGFR的下降比蛋白尿的发生更为显著。原因可能是由于随着年龄增长肾功能出现生理衰退，而且老年人易合并其他慢性疾病如高血压、冠心病、脑血管病变等也会加剧肾功能的损伤。1.2 病程越来越多的证据表明，糖尿病病程越长，患DKD的风险越高。有研究发现,糖尿病病程>5年与DKD显著相关，而V5年通常与IgA肾病、膜性肾病等非DKD有关U。】。英国前瞻性糖尿病研究发现，从新诊断糖尿病开始，糖尿病病程5年、10年、15年、20年、25年进展为DKD的风险分别为17.3%、24.9%、28.0%、34.3%、38.3%,呈显著递增趋势U1DeBOer1H等研究指出1型糖尿病患者极少在病程10年内出现大量蛋白尿，但在病程10年之后蛋白尿逐渐增加，并经过长达22年的随访发现强化治疗可使超过一半人群恢复至微量白蛋白尿或正常白蛋白尿I。因此，虽然糖尿病病程不能改变，但是通过积极治疗可使蛋白尿下降，有助于减轻肾损害。1.3 性别大多数研究证实男性与DKD的关系更加密切。研究发现，DKD在男性中的患病率高于女性，与女性相比，男性的平均eGFR较低，蛋白尿发生率较高，然而，260岁的女性eGFR<30m1-min,(1.73m2),发生率比同龄男性的也可能与性激素有关，雌激素可以通过改善肌酊清除率、减轻肾小球硬化、肾间质纤维化和减少蛋白尿对肾脏起保护作用，而雄激素可诱导足细胞损伤，促进炎症和肾间质纤维化，加速DKD的发展”4臼。绝经后的老年女性雌激素降低，因此雌激素对其保护作用减弱。动物研究发现，给糖尿病小鼠中补充雌激素能够抑制肾小球硬化和减少蛋白尿，进一步证实雌激素对DKD的保护作用【。另外，脂肪组织分布在性别方面存在差异，女性的脂肪通常积聚在臀部和股部，呈“梨形”，男性则更易积聚在腹部和内脏脂肪，呈“苹果形”“7。而已有研究证实，内脏脂肪增加的糖尿病患者与蛋白尿增加有关网。但KhanamPA等研究发现DKD的发生在性别方面无显著差异U叫甚至有研究指出女性发生DKD的风险更高。研究结论不同可能归因于样本量、年龄分层等因素。因此，有必要对性别与DKD的关系进行更深一步研究。1.4 遗传因素糖尿病家族史为DKD发生的独立危险因素口叫越来越多的证据表明，基因多态性在DKD发生发展起着重要作用。在青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)汉族人群中，CC)14A3基因变异的患者肾功能较差、蛋白尿水平更高动物试验确定DACH1为肾脏疾病的风险基因，在糖尿病小鼠肾损伤模型中发现，在肾脏特异性敲除DACHI的小鼠中观察到肾小管中低水平的DACH1表达加剧了肾脏纤维化，更易出现肾病1221O在糖尿病及其微血管并发症的表观遗传学背景研究中，microRNA是小的内源性非编码单链RNA,IncRNA是长链非编码RNA,可调控基因表达，miR-34a在DKD的发生发展中起着关键作用，下调miR-34a可抑制系膜细胞增殖、缓解肾小球肥大磔】。在DKD小鼠中InCRNA表达发生显著变化，与糖尿病组小鼠相比，DKD小鼠有160条InCRNA表达上调，99条InCRNA表达下调，IncRNA8、InCRNA15、InCRNA16可能参与DKD的进展1241O与遗传因素相比，表观遗传学具有可逆性，可为DKD提供诊断标志物并为治疗提供新靶点。2可改变因素：2.1 血糖高血糖是导致DKD进展的主要可改变因素，因为血糖控制不佳可引起内皮功能障碍和氧化应激增加导致肾脏病理生理结构发生改变，包括肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球硬化和肾小管萎缩隘2叫糖化血红蛋白(HbAIC)是评估患者近812周平均血糖水平的重要指标。在新诊断的2型糖尿病患者中，英国前瞻性糖尿病研究表明，平均HbAIC每降低1%,患DKD的风险降低21%已71。因此，糖尿病患者应尽可能控制血糖达标。研究表明，强化血糖治疗可降低DKD发生风险，然而严格的血糖控制可能会造成“弊大于利”，如低血糖、死亡率风险增加12%HbAIC具体控制在多少能使患者获益最大仍然存在争议。ShUrraWS等发现糖尿病患者HbAIC控制目标V7.0%时，对延缓DKD进展有临床意义，但对于肾功能较差的患者，HbA1C水平低于6.5%和高于&0%时，死亡率明显增加RI可见预防和管理DKD的血糖应分层管理。降糖策略应根据患者疾病的严重程度、并发症的多少、预期寿命的长短、出现低血糖的风险等因素综合考虑。对肾功能较好、并发症较少、预期寿命较长、低血糖风险较低的患者可严格控制HbA1CV6.5%,但对肾功能较差、依从性差、并发症较多、预期寿命较短、低血糖风险较高的患者，适当放宽血糖控制目标(HbA1CV8%)获益更大。22血压高血压是DKD另一个重要的危险因素。对于相关机制，肾素血管紧张素醛固酮系统激活、内皮功能障碍、炎症和氧化应激等均与肾功能损伤相关口叫研究血压不同变量发现，与DKD进展有关的不是舒张压和平均动脉压，而是收缩压和脉压。该研究进一步分析了收缩压和脉压的血压变异性，即一定时间内血压的波动程度，发现血压波动越大，患者发生DKD的风险越高1。收缩压每升高10-2Ommhg,DKD的风险增加21%。降低收缩压有助于延缓DKD进展。然而强化降低收缩压可使eGFR显著下降，增加2型糖尿病患者