2023转移性结直肠癌靶向和免疫治疗现状及进展.docx
2023转移性结直肠癌靶向和免疫治疗现状及进展结直肠癌每年导致全球数十万患者死亡，预计未来二十年发病率将上升。对于转移性患者，细胞毒性药物治疗选择仍然有限，生存率提升甚微。因此，重点已转向识别结直肠癌突变和开发靶向药物。本文基于转移性结直肠癌分子变异，回顾了最新治疗进展。研究背景在美国，结直肠癌（CRC）发病率和死亡率仍然较高，仅2023年，估计就有153000例新诊断病例和超过52000例死亡病例。近四分之一的患者在出现症状时已发生转移（mCRC）,而另外20%的患者最初诊断为局部疾病，随后进展为IV期疾病。IV期疾病预示着预后很差，估计5年生存率仅为14%o虽然在过去几十年中，美国和全球所有分期的CRC生存率都有所提高，但mCRC生存率保持稳定,没有显著进展。因此，广泛了解mCRC的分子谱以及开发相关靶点，对于治疗进展和改善患者预后非常重要。本综述基于mCRC分子特征，回顾了最新的试验数据，有助于改善治疗选择。EGFR抑制剂EGFR在细胞信号通路中的作用及EGFR抑制剂许多已知的人类肿瘤的繁殖是由表皮生长因子受体（EGFR）及随后的信号通路激活驱动的。激活配体与EGFR结合导致EGFR酪氨酸激酶磷酸化，触发参与细胞增殖和代谢的下游信号通路。EGFR涉及多条通路，包括磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）通路以及RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。这些通路的激活或失调或敏感反馈环的不平衡导致促进细胞存活、抗细胞凋亡、增殖、血管生成和转移潜力的基因转录。西妥昔单抗和帕尼单抗是针对EGFR的单克隆抗体，用于治疗转移性结肠癌。西妥昔单抗是一种嵌合型IgG-I单克隆抗体，而帕尼单抗是一种重组人源化IgG-2型单克隆抗体，两者都可竞争性抑制EGFR细胞外配体，限制上述导致肿瘤发生的异常细胞信号通路。两者疗效相似，西妥昔单抗更容易导致过敏反应，风险比约为5.47o这种过敏反应可能继发于先前开发的针对西妥昔单抗重链Fab部分存在的半乳糖-1,3-半乳糖的IgE抗体。这种预先存在的IgE抗体在美国东南部较常见，被认为与区域暴露有关。RAS突变状态与EGFR抑制剂疗效在mCRC中,编码参与EGFR介导的细胞信号通路的蛋白的基因（特另U是KRAS,NRAS和BRAF）突变与抗EGFR治疗缺乏反应有关。RAS基因家族突变导致蛋白表达，造成RAS/RAF/MAPK信号通路的不适当组成性激活，不太可能受到上游EGFR与激活配体相互作用受到抑制的影响。因此，检测这些突变非常重要，使这些突变携带者不进行无效治疗，避免潜在严重毒性和费用。2008年,一项研究首次评估了EGFR抑制剂在mCRC中的应用，比较了西妥昔单抗与最佳支持治疗（表1）。作者发现，接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型肿瘤患者OS显著改善（9.5vs4.8个月；HR0.55;95%CI0.41-0.74),而KRAS突变肿瘤患者的OS或PFS没有差异（表1）。随后有研究探索了EGFR抑制剂与细胞毒性化疗联用。Trta1NameTargetTumorCharacteristicsTherapyUnePrimarySecondaryOutcomesOutcomesUw-1aMHmwOITrWINcnD1INjSecondandta*vrtIfMkMM1ArmP1MMmmman*Mrfwm(IVIMma1ad</6a*Nta"<*<TJ*cc*MttaKftMfMM><1cvdupPmfmat、(da>caecUrm«amNcIn1dmtc>tttiydraP*rtapan1"Ahor<cd*tEwy<wi<kme44fw<rtMebytfwim*if>to<MdMuNdiMgoimb1uf<M1akftnc(martM*AraRntcfo<tnvcareCANNaCOOI7NCTOO9MOM)Rt<vyrrof*ynninc.vtauMaadOM1Wt1nAnuAFan<mr0wmInMdIMdtaf4mr<rfctMMIV*IMIn1MrtCtunyI.F*1ntkcoa<muet»rvcch<uMtem*>nfm*M*ofEaUaMbIV««vrOMinMrwwvh,Ptefm4mwwfEwr<wihvC4rt.<intdmBMnmdoNdtopmPaM1bnCfyn<<MMZtnrvqMit<<1ifemmhuINBMbkArwi.Nomi*rc<wI<vcmAmIabcdam.MUnmicoBOnentaAc*btc.*ea*ePrUfrtMiaIofUnaacpUbkkxtyPRJMTKX5WM9jft(NCTDOtoMB)(M)gvcyu1AfmIUttMf1MbIVUifMiMI3,mc<46mp口CnDayI«adFOUOXdwnaxhmpyrqpmcon1ytIMd1(«ad>143FQt1r«m*<1wm*prop*Mnn«cmMcqpAabWuuk1yCcmprwArwFOIK)X,hm<T1FrvinmOBIy>IaadMedunFmSorni1(mPPS)ftOv7J*mI1mrdRMtoIHI0：0540.Q44oOp<tMonKJtASiHOrrd1Sumva1(mO»9.5W5HRQSSIme1tu1toOWfIFAJrrrnc«iNMttffttUK1AS1iumOSv<wtfdE、MnwmU.HHeJO(亦0.0MOm11ja1<OS>Ww312»(HRIO95¼.aJQto122)KtUSwfmFW"BIHKA40(<<X03t»aukjOI);m>MMic41dirrrsccInEMM2KJUStamoc*FFSrrpnrtwd2t*ItTrwxnU.HI1Q1UI处-a.«4711»TAB1E1ContinuedTria1NameTargetTumorCharacteristicsTherapy1ineArmsPrimaryOutcomesSecondaryOutcomesPankipantswhodonotrespondtotherapym虾havetheoptiontoreceivetcatinibandtrastuzumab.103);mOS:24.1months(95%C1203to36S)HERAC1ES(NCTO3225937)HER2,RASwtRdractor)*orindigeforf1uoropyrmidine,irinotecauoxa1ip1atin,EGFRinhibtoAnnA：IaptinibIOOOmgdai1yperos+trastuzumab4mg/kgIVIook1fb11o¼tdby2mg/kgIVweek1y.ArmB:PenUzUmab840mgiv1oad,fo11owedby420mgivQ3wekstrastuzumabemtansine3.6mgivonday1ofHhsubsequent3WttkCyd¢.ArmA：ORR：28%.;ArmB:ORR:9.7%(95%a：Oto2)ArmA：InPFse4.7months(95%C1,3.7-6.1).mOS:10.0month(95%C1,7.9-15.8);ArmB:mPFS:4.1months(95%C1:3.6to5.9)SubkDisease($D)：67.7%(95%50to85)BEAN(NCT0292224)BRAFV600EmutatedSecondandbeyondInvestigationa1Trip1etArm:Encorafenib(ora11yoncedai1y)p1usbinimetinib(ora11ytwicedai1y)p1usCetuXimab(standardofcareregimen)Investipitiona!Doub1etArm：EncOrifimib(ora11yoncedai1y)P1uScetuximab(standardofareregimen)ComparisonAnn:Cduximabp1useitherFO1FIRIoririnotecanArmA：mOS：9.0v5.4months;HR0.52;95%C1.0.39to0.70;p<0.001;ArmB:mOS：8.4v5.4monthsHROM95%C1.0.45to0.79;P<001CheCkMaK142(NCT020MI88)MSI-H/dMMRFirst*1ineCohortA:NnxJumabMonothcrapyCohortB：Nivo1umab÷Ipi1imujnabCohortC:Nhro1umabIpi1imumabCOhOrtD:NivdUmab+Ipi1imunubCobimdinibCohortE:Nho1umab+BMS986016CohortF:NiVo1UnUbIhratumumabORR:69%(95%0,53to82)DOt84%(95%C1.705to93.6)KEYNOTE-177(NCT0253002)MSI-H/dMMRFirst1ineInvestigationa1Arm:PembrOIiZUmab200mgIVonDay1ofeach2IdayCydeforupto35treatments(approxifnateh,2years).Participantsthathavestoppedtheinitia1courseofPembroIiZUmabandhavestab1ediseasebutprogressafterdiscontinuationaninitiateasecondcourseofPetnbro1iZUmab(orupto17cyc1es(approximate1y1year划i(k>na1),ComPamtiveArm：Participantsreceive1of6POWibIestandardchemochcrapyregimens.PankipanbWithdocumenteddiseaseprogressionfo11owingchejnotherycancrossovertoreceivePembrO1iZUmabforupto35CydeS(叩PrOXiInatdy2years).PartiapantsthathavstoppedPembrOh1Umabandhavestab1ediseasebutprogressafterdiscontinuationcannitutcasecondcourse(rfPCmbrdiZUmabforupto17CydcS(approximate1yIyearadditiona1).mOS:notreachedV36.7months;HR0.74(95%0,0.53(o10.3;p0.036);mPFS:165vs82months；HR059(95%C10.45to0.79)CORRECT(NCTOI103323)NoccifiedCri1eriaChenMMherap),-refradoryInvestigationa1Arm：Regorafenib160mgperora1
