2023出血疾病凝血功能障碍的处理.docx

2023出血疾病凝血功能障碍的处理摘要凝血病的早期识别是及时纠正和成功治疗的必要条件。新的治疗方法，例如床边即时检测(POC)和使用凝血因子浓缩物(CFCS),旨在为每个患者量身定制止血疗法，从而降低输血过多或不足的风险。对于纠正不同类型的凝血症，CFCs是一种有效的替代输血疗法。如果患者出现大出血或紧急手术时使用抗维生素K剂抗凝剂，凝血酶原复合物浓缩物(PCe)可以有效地逆转抗凝药物的作用。PCC治疗直接口服抗凝剂相关出血的有效性证据也在增加，指南中建议PCC作为特定逆转剂的替代品。在创伤引起的凝血障碍，纤维蛋白原浓缩物是首选的一线治疗低纤维蛋白原血症。基于POC结果的目标导向的凝血管理程序为如何根据患者的需要调整治疗提供指导。当POC不可用时，可以通过其他参数(如血气分析)指导集中式管理，从而提供一个重要的替代方案。总的来说，与传统的输血方案相比，定制的止血疗法提供了一种更有针对性的方法来增加出血患者的凝血因子浓度。关键词：止血；获得性凝血病；目标导向的凝血管理；凝血因子浓缩物；抗凝逆转；粘弹性试验1引言获得性出血性疾病以异常止血为特征，是急诊医师面临的一大挑战。主要是由于疾病，如肝病、外伤、外科手术，医疗干预，或医源性原因，如抗凝药物或大量输血导致。凝血和纤溶之间的平衡被破坏会导致凝血病，其典型特征是血栓形成受损，导致自发性、长期或过度出血，以及血栓形成倾向。凝血功能障碍、凝血因子水平降低或缺乏以及血小板水平降低或功能障碍都可能导致凝血障碍。凝血因子的缺乏可能是急性诱发的，例如在重大创伤或手术后大量失血后，需要液体替代疗法和各种血液成分疗法，导致血液稀释。它们也可能随着时间的推移而发展，例如由于维生素K缺乏或通过慢性抗凝治疗来控制高凝状态；两者都可能与过量用药或血管损伤时的出血有关。凝血病的早期识别对于其迅速、成功的治疗和重大失血后改善临床结果至关重要。各种止血方法已出现，并越来越多地应用于日常实践，包括床旁即时监测（POC）、血浆衍生或混合凝血因子浓缩物（CFCs）,如纤维蛋白原浓缩物（FC）、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、因子XIII（FXIII）浓缩物，从而寻求一种适合患者需求的方法。这些主题构成了第21届NATA线上年会的基础研讨会讨论了关于患者血液管理、止血和血栓的形成。本综述总结了研讨会的主要原则，旨在确定获得性凝血病患者的最佳治疗策略。2获得性出血性疾病的处理凝血病的程度取决于许多因素，包括出血的严重程度、体温过低、酸中毒和患者特征，如体型、合并症和药物（如抗凝剂）。某些治疗方法，如用非血液溶液或使用血液制品，如红细胞，补充液体以维持正常血容量也可引起血液稀释。止血治疗的主要目标是早期治疗纤维蛋白溶解过度，恢复血栓形成和强度，这取决于多种因素的相互作用,包括纤维蛋白网络、活化血小板和活化FXIIIo严重出血时凝血因子不会均匀降低。虽然最初甚至可能有凝血酶生成增加的趋势，但与其他凝血因子相比，纤维蛋白原基质在早期达到极低的血浆浓度。纤维蛋白原，也称为凝血因子I1是一种在凝血过程中起关键作用的血浆蛋白，也是最丰富的凝血因子。正常血浆纤维蛋白原浓度范围为1.5-45g1纤维蛋白原浓度1.5-2g1（低纤维蛋白原血症）与出血风险增加相关，因此需要在止血治疗中首先解决。此外，纤维蛋白原水平1g1是需要大量输血的患者受伤后死亡的一个强有力的独立危险因素。最近欧洲指南建议围手术期出血和创伤的纤维蛋白原阈值为1.5-2g1.孕妇分娩时纤维蛋白原的正常水平高于非孕妇（3.5-6.5g/1vs.2.0-4.5g/1）,这归因于妊娠期间止血的正常生理变化造成高凝状态。因此，产后出血（PPH）干预的确切纤维蛋白原阈值尚不清楚。然而，分娩期间低纤维蛋白原水平（2g/1）可预测严重PPH的进展。对大出血患者的基于方案的管理通常包括大量输血方案（MTP）,即以接近于全血的固定比例快速输注同种异体血液制品。MTP期间给予红细胞、新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板的主要目的是维持生理水平，防止血液成分不足。MTP主要是经验性的，在标准实验室检测（S1T）结果可用于指导凝血因子替代之前,MTP用于指导急性止血治疗。在止血治疗期间，可通过使用FFP、冷沉淀或特定因子浓缩物（例如FC、PCC或FXIII浓缩物）来替代凝血因子。然而，在使用FFP且需要大量FFP时血浆中纤维蛋白原的变化范围很难确保达到目标值。例如，血浆纤维蛋白原水平与输注止血剂量之间关系的数学模型表明，使用FFP不可能将出血患者的纤维蛋白原基线水平从0.75g1提高到1.75g1的目标值，随着血浆中纤维蛋白原浓度接近目标水平，所需FFP剂量呈指数增长。止匕外，大量输注FFP会使患者面临输血相关循环超负荷（TACO）的风险。Khan等人的一项研究报告称，接受晚期或无纤维蛋白原补充的输注FFP与红细胞混合物的患者，无论是乳酸水平、组织灌注不足和出血性休克的预后标志物，还是代表血栓强度和凝血时间（CT）的任何ROTEM参数，都没有改善。总的来说,浓度更高的药剂，如冷沉淀或CFCs（即FC）作为一线处理似乎优于FFP。对患者预后结果的meta分析结果也证实，在大的创伤或手术中，与FC相比，FFP治疗效果不佳。在直接比较中，FC在一半以上的研究结果上优于FFP,包括减少失血、需要同种异体血液制品和住院时间。此外，术中使用FC可以减少FFP的需要；在大型血管手术中接受FC的患者，与接受FFP的患者相比，除了红细胞外，不需要进一步补充任何血液成分。欧洲指南现在建议FC作为伴有低纤维蛋白原血症的大出血的一线治疗方法。3服用口服抗凝剂的患者出血动脉或静脉血栓形成风险较高的患者（例如，冠状动脉支架植入术后，房颤的一级预防，静脉血栓栓塞的二级预防等）需要使用维生素K拮抗剂（VKA）如华法林或直接口服抗凝剂（DOACs）进行抗凝治疗。一级预防中抗凝治疗的趋势越来越明显，尤其是DOAC处方迅速增加。然而，如果出现严重或危及生命的出血、紧急手术，或者有时在没有出血的情况下使用超治疗水平的抗凝剂，则需要紧急逆转抗凝药物。3.1 VKA相关性出血的治疗维生素K与FFP或PCC联合使用可治疗VKA相关出血。治疗目标是增加维生素K依赖性凝血因子的浓度，包括因子II(FII)xVII(FVH)、IX(FIX)和X(FX)。维生素K在肝脏中诱导这些因子的从头合成；因此，这种治疗起效缓慢(4-6小时)，可能不足以治疗急性出血。血浆输注(FFP或解冻血浆)通常是这些因子的直接来源，但为了恢复止血水平，需要大量输注，这可能会导致液体过载。PCC是维生素K依赖性凝血因子的替代来源;三因子PCC(3F-PCC)含有FI1FIX和FX,而四因子PCC(4F-PCC)含有FIIxFVII.FIX和FXx蛋白质C和S以及肝素。PCC中凝血因子的浓度约为血浆中凝血因子浓度的25倍，因此，给药可降低液体过载的风险。几项研究显示，PCCS在治疗VKA相关出血方面优于血浆。一项包含了PCC和FFP用于华法林逆转的13项研究的meta分析表明，PCC与全因死亡率显著降低相关。与FFP相比，PCC给药更有可能实现国际标准化比率的标准化(INR1OR10.80；95%可信区间CI,6.12-19.07),校正时间更短(平均差异-6.50小时；95%可信区间，-9.75至-3.24).此外，与FFP相比，接受PCC治疗的患者发生TACO的风险较低(OR0.27;95%CIz0.13-0.58),接受PCC或FFP治疗的患者发生血栓栓塞的风险无显著差异(OR0.91;95%CI,0.44-1.89)。Breke1man等人的meta分析表明，对于用药后Ih内有出血并发症患者的校正INRzPCC比FFP更有效(分别为1.4-1.9和2.2-12)o最近的一项meta分析包括17项共2606名参与者的研究，报告了类似的结果。与FFP相比，PCC治疗降低了90天的全因死亡率，改善TINR逆转，并降低了不良事件的风险。VKA治疗的副作用之一是出血风险高，尤其是脑出血（ICH）。此外，与未接受VKA治疗的患者相比，VKA相关ICH（VKA-ICH）患者发生院内血肿扩大的风险更高。一项关于接受FFP和/或PCC治疗的VKA-ICH患者死亡率的回顾性研究表明，联合FFP和PCC逆转VKA-ICH可能与最低死亡率（27.8%）相关，其次是仅PCC（37%）和仅FFP（45.6%）o一项针对VKA-ICH患者的随机试验显示，PCC比FFP能更快地使INR正常化，这反过来又与较小的血肿扩大有关。Hi11等人的meta分析表明，与FFP治疗相比，VKA-ICH患者的PCc治疗可降低死亡率,改善INR逆转。总的来说，研究表明PCC在VKA相关出血的紧急治疗中优于FFP,目前许多指南都采用了PCc,如表1所示表1.VKA（维生素K拮抗剂）和DOAC（口服抗凝药物）相关出血治疗指南建议摘要组织推荐级别A.VKA相关出血的治疗建议美国心脏病学院4F-PCC（仅当PCC不可用时才提供FFP）美国胸科医师学会超过血浆浓度的VK+4F-PCC2C神经重症监护协会超过新鲜冰冻血浆浓度的VK÷4F-PCC强烈推荐,中等质量证据美国胃肠内窥镜学会超过新鲜冰冻血浆浓度的VK÷中等质量证4F-PCC据美国麻醉医师学会超过新鲜冰冻血浆浓度的VK÷4F-PCC美国血液学会超过新鲜冰冻血浆浓度的VK+有条件的正4F-PCC式建议美国急诊医师学会超过新鲜冰冻血浆浓度的VK+4F-PCC加拿大卒中最佳建议VK+PCCB级证据欧洲指南VK+PCC1A欧洲麻醉学学会VK÷PCC1B英国血液学标准委员VK÷4F-PCC（仅当PCc不可用1B会时才提供FFP）法国临床实践VK+4F-PCC（仅当PCC不可用时才提供FFP）欧洲胃肠内窥镜学会VK÷4F-PCC（仅当PCC不可用强烈推荐低时如是供FFP）质量证据欧洲卒中协会超过血浆浓度的VK÷PCC强烈推荐,中等质量证据欧洲心胸麻醉学协会4F-PCCB.DOAC相关出血的治疗建议美国心脏病学院FXa-i:1线adexaneta1faz2线PCC/aPCCFIIa:1线、idarucizumab,2线PCC/aPCC美国胃肠内窥镜学会FXa-i:PCC/aPCCFIIa:PCC/aPCC美国急诊医师学会FXa-i:4F-PCC或andexanet有条件的正aIfaFIIa:idarucizumab式建议加拿大卒中最佳建议FXa-i:1线andexaneta1faz2线4F-PCCFIIa:1线、idarucizumabz2线4F-PCC或3F-PCC欧洲指南FXa-i:TXA和PCC,直到有特定解毒剂可用FIIa:idarucizumab2C1B欧洲麻醉学学会FXa-i:N/AFIIa:idarucizumab2C欧洲胃肠内窥镜学会DOAC逆转剂（或PCC强烈推荐,彳氐质量证据剂）量证据欧洲心胸麻醉学协会4F-PCC（如果没有特定的逆转剂）3F,三因子;4F,四因子;aPPC活化凝血酶原复合物浓缩物;DOAC7直接口服抗凝剂；FIIa,活化因子11（凝血酶）抑制剂；新鲜冰冻血浆；FXa-i,活化因子X抑制剂;N/Az不可用；PCC凝血酶原复合物浓缩物;TXA,氨甲环酸;VitKf维生素K;VKA维生素K拮抗剂。3.2 DOAC相关性出血的治疗DOAC是一类较新的口服抗凝剂，包括直接活化FX（FXa）抑制剂（如阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班）和直接凝血酶抑制剂达比加群。与VKAs相比，DOACs具有起效快