2023风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范（全文）.docx

2023风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范（全文）摘要噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（H1H）,其中继发于风湿性疾病的H1H亦称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。H1H是细胞毒T细胞和单核-巨噬细胞系统过度激活临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。MAS是风湿性疾病的高危并发症，需要多学科密切合作。为提高临床医师对MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定了本规范，旨在提高MAS的诊治水平，改善患者预后。噬血细胞综合征（Kemophagocyticsyndrome,HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticIymphohistiocytosis,H1H）,是一组由多种原因引起的淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖，从而诱发大量炎症细胞因子释放，临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。由于触发因素不同，H1H可分为原发性和继发性两大类。前者是由于常染色体或性染色体基因缺陷导致的遗传性疾病；后者则是由感染、肿瘤、药物及风湿免疫病等多种病因诱发免疫系统异常活化引起的一种反应性疾病。巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）是H1H的一种类型，特指继发于风湿免疫病的H1H,亦称为反应性噬血细胞综合征。目前已发现，超过30种系统性或器官特异性自身免疫病和自身炎症性疾病与MAS相关，其中全身性幼年特发性关节炎（systemicjuveni1eidiopathicarthritis,sJIA）是诱发MAS最常见的病因,系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、川崎病、白塞综合征、皮肌炎、系统性硬化病、混合性结缔组织病、抗磷脂综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎和结节病等也均是常见病因。MAS是风湿免疫病的高危并发症，需要风湿免疫科、血液科、重症医学科等多学科密切合作，一旦诊治延误则会进展为多器官功能衰竭并危及生命。为提高临床医师对MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定了本规范，旨在提高MAS的诊治水平，改善患者的预后。一、临床表现（一）诱因不同于原发性H1H,MAS患者大多未检测到明确与H1H相关的遗传基因病理性突变（如FH1和X1P基因突变等），但有些风湿免疫病患者反复发生MAS,可能与其携带H1H基因（如PRF1和UNC13D）的杂合型突变导致蛋白功能部分缺失有关。MAS急性发作最常见的诱因是患者基础风湿免疫病的病情高度活动，导致免疫稳态破坏和免疫系统异常激活。因此，MAS常常发生于风湿免疫病初发或者患者自行减停药物致病情复发时，其相关临床表现亦往往与风湿免疫病其他多系统表现交叠混杂，是导致MAS误诊、漏诊的重要原因。感染是MAS发病的另一个重要诱因，最常见为病毒感染，尤其是EB病毒和巨细胞病毒（cytomega1ovirus,CMV）,其他亦包括细小病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、流感病毒等。其他病原体，如细菌、真菌、病毒、寄生虫等感染亦可诱发本病。使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的风湿免疫病患者可能感染结核分枝杆菌而诱发MAS。临床医生接诊MAS患者时应重点排查上述病原体。需注意的是，风湿免疫病患者由于免疫功能的紊乱，EBV的检测阳性率常偏高，因此，对低拷贝数的EBVDNA阳性报告,临床医生既要引起高度重视，亦需要同时排除其他可能的MAS诱因，不能简单化地完全归于此。此外，亦偶有风湿免疫病合并恶性肿瘤（尤其血液系统恶性肿瘤）、妊娠及使用特殊药物而诱发MAS的报道。（二）首发表现MAS在风湿免疫病的全病程中均可发病，通常在风湿免疫病发病后最初几日或几周内出现。10%的SJ1A发生显性MAS,30%40%的SJ1A发生亚临床型MASo96%的MAS患者首发症状为持续性发热，大多为中至高热，对非苗体抗炎药反应欠佳，使用糖皮质激素（以下简称激素）后可短期缓解。体检亦可发现淋巴结肿大、脾肿大（69%）和肝肿大（67%）,巨脾罕见，但提示合并血液系统肿瘤。部分患者出现泛发性皮疹、红皮病、皮肤水肿、瘀斑和紫瘦，不同于单纯活动性SJIA或成人斯蒂尔病的典型皮疹，后者多与发热伴发，呈短暂充血性红斑。（三）其他临床表现1 .神经系统：MAS患者神经系统受累的临床表现差异较大，这些异常可能是主要临床特征，亦可能作为首发症状出现。患者可出现精神萎靡、易激惹、惊厥、癫痫发作、共济失调、脑膜刺激征、偏瘫和意识障碍。脑部磁共振成像（MRI）可显示局部低密度或坏死，约50%的患者有脑脊液检验异常，提示病情危重，并易出现神经系统后遗症。部分MAS患者亦可发生可逆性后部脑病综合值posteriorreversib1eencepha1opathysyndromezPRES）,表现为头痛、视觉障碍、意识模糊及癫痫发作，眼科检查可发现视乳头水肿，脑部MR1呈以后脑半球为主的血管源性脑水肿。2 .呼吸系统：重症MAS患者可出现呼吸困难和低氧血症，肺部影像学检查可见弥漫性浸润影，符合急性呼吸窘迫综合征的表现，可能需要机械通气支持，并危及生命。MAS引起呼吸功能恶化需与治疗中伴发肺部感染相鉴别。3 .心血管系统：MAS早期可因发热等全身炎症反应导致患者心率增加和血压升高，重症MAS患者病程后期可因心肌病变出现心力衰竭和多种心律失常，伴顽固性低血压，血流动力学监测呈低排低阻性休克，可能需要使用一种或多种血管活性药物维持循环稳定。4 .肾脏系统：许多MAS患者存在肾功能下降，甚至进展为肾衰竭，需要持续床旁肾脏替代治疗。患者亦可因抗利尿激素分泌失调综合征(inappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)出现稀释性低钠血症。5 .血液系统:出血是MAS的常见表现，可表现为自发性出血、皮肤瘀斑，其原因可能是与纤维蛋白原过度降解导致的低纤维蛋白原血症及非骨髓衰竭的血小板减少有关,需与弥散性血管内凝血(DIC相鉴别。但MAS进展过程中，亦可并发DIC、肝衰竭，一旦出现DIC、肝衰竭，出血将更加严重。二、辅助检查1常规检查：风湿免疫病患者在出现MAS前因急慢性炎症影响,常存在白细胞计数和血小板计数增高，伴或不伴慢性贫血，如SJIA或成人斯蒂尔病，是MAS与其他类型H1H的不同之处。然而，一旦患者出现MAS后，则出现血细胞急剧减少。值得注意的是S1E1当其病情活动时亦会出现白细胞和血小板减少，临床上仅通过血常规变化较难识别合并MASeMAS患者的转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶和甘油三酯常出现快速升高,而纤维蛋白原常急剧下降，由于纤维蛋白原的降解，红细胞沉降率往往从MAS前的增高变为进行性下降,与C反应蛋白的变化趋势相反，是诊断MAS的重要线索。临床医生需警惕SJIA或成人斯蒂尔病患者的白细胞计数、血小板计数、红细胞沉降率和纤维蛋白原的基础水平通常很高，发生MAS后，这些指标回落至正常水平时可能会产生病情改善的假象，指标水平的下降意味着即将发生MASo2 .血清铁蛋白：MAS患者常出现血清铁蛋白极度增高的现象,尤其是儿童。血清铁蛋白10000ng/m1对诊断MAS的敏感度为90%,特异度为96%,而脓毒症、感染和肝衰竭时的铁蛋白极少达到这一水平。铁蛋白增高对成人H1H诊断的特异度较低。有研究表明，血清铁蛋白50000ng/m1的成人，只有17%最终诊断为H1H,更常见的病因诊断有肾衰竭（65%）、肝衰竭（54%）、感染（46%）和血液系统恶性肿瘤（32%）。3 .免疫学检查：MAS患者可出现可溶性CD25或称可溶性白细胞介素（I1）2受体（sI1-2R）水平显著增高，而原发性H1H患者出现NK细胞功能下降、细胞表面CD107表达减少并不常见，穿孔素、颗粒酶B蛋白表达基本正常。MAS患者亦可出现可溶性CD163水平增高，免疫球蛋白（如IgG.IgA.IgM）水平可增高或降低。可溶性CD25与MAS疾病活动性的关系最密切，但其检测需要12d,其他检测更耗时，且目前国内只有少数专业医疗中心可进行上述所有免疫学检查，因此一旦怀疑MAS,应尽快联系专业医疗中心送检标本，同时临床医师不应为了等待检测结果而推迟治疗，以免延误治疗时机。4 .噬血现象：指巨噬细胞吞噬血细胞的现象，其特征是巨噬细胞的胞质内含有红细胞、血小板或白细胞（或细胞的碎片）。骨髓涂片/活检及淋巴结、肝活检可发现噬血现象。需要强调的是，虽然噬血现象可作为MAS的标志并支持其诊断，但并非所有MAS患者的骨髓涂片/活检标本均可发现噬血现象。因此噬血现象不是诊断MAS的必要条件，不能因未发现噬血现象否认MAS,亦不应仅凭噬血现象确诊MASo5 .其他检验：（1）细胞因子谱：MAS患者体内的巨噬细胞、NK细胞和细胞毒T淋巴细胞（cytotoxicT1ymphocytes,CT1s）持续活化，可产生过量细胞因子，称为细胞因子风暴，是导致患者病情发展为多器官衰竭和死亡的原因。MAS患者血浆中处于极高水平的细胞因子包括，干扰素Y、TNF-a、I1-6、I1-10、I1-12、I1-18等。（2）H1H相关功能学检查和基因检测11：即使临床表现为明确MAS的患者仍有存在原发性H1H的可能，推荐进行H1H相关功能学检查，包括NK细胞活性和脱颗粒功能检测（NK细胞和CT1细胞膜CD107a）,以及穿孔素、颗粒酶B、神经突触前膜胞内蛋白13（Munc-13）、胁迫相关蛋白（SAP）、X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）等与H1H缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对功能学检测明确异常的患者或MAS反复发作的患者应及时进行基因测序，即应用二代测序和全外显子测序技术检测编码参与穿孔素依赖细胞毒作用机制蛋白的基因。有助于诊断合并风湿免疫病的原发性H1H,对评估H1H复发风险、行造血干细胞移植的必要性、家族成员的发病风险，及儿童期MAS有重要作用。成人MAS患者中发现异常基因的概率较低,虽然偶有MAS患者携带H1H相关杂合型突变，但不推荐常规普查，仅对MAS反复发作的成人风湿免疫病患者考虑进行基因检查。6 .器官受累评估和影像学检查：（1）心脏：所有MAS患者均应行心电图、超声心动图和脑钠肽的检查，以筛查心律失常和心功能不全；（2）肺脏：应行胸部X线、CT检查,及动脉血气分析评估患者有无低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征，同时排查肺部感染；（3）神经系统：所有MAS患者均应做腰椎穿刺行脑脊液检查，超过50%的患者有脑脊液异常，包括细胞数增多、蛋白升高，极少数可见噬血现象。同时亦应行脑脊液病原学检查。脑部MRI平扫及增强可见脑膜旁浸润、硬膜下积液、坏死及其他异常；（4）颈、胸、腹、骨盆CT检查和腹部超声检查，以评估有无肝脾肿大和深部淋巴结肿大；（5）必要时行正电子发射断层扫描（PET）排查隐匿恶性肿瘤。三、诊断标准1.H1H-2004诊断标准：国际组织细胞协会于2004年修订的H1H诊断标准是目前临床上广泛采用的诊断H1H的依据。根据该标准，符合下述两项标准中任意一项即可诊断H1H:(1)分子诊断符合H1H:在目前已知的H1H相关基因，如PRF1NC13DxSTX11STXBP2xRab27a.1YSTxSH2D1AxB1RC4、ITK.AP31xMAGT1CD27等位点发现致病性突变。（2）符合下述8项指标中的5项：发热：体温38.5,持续7d；脾大；血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/1,血小板计数100x1091,中性粒细胞1.0x1091且非骨髓造血功能减低所致；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯3mmo1/1或高于同年龄正常参考值上限的3个标准差，纤维蛋白原1.5g/1,或低于同年龄正常参考值下限的3个标准差；在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴