2023基于自然杀伤细胞的免疫逃逸和治疗机会.docx

2023基于自然杀伤细胞的免疫逃逸和治疗机会癌症的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新一篇章，是肿瘤治疗的一次革命。但免疫治疗在临床应用中出现的应用的局限性仍是目前治疗的难点，其中克服肿瘤细胞的免疫逃逸有望突破免疫治疗的瓶颈。目前在免疫治疗领域,具有重要潜力的一种免疫细胞是自然杀伤细胞(natura1ki11er1NK)细胞。中国癌症研究英文杂志(ChineSeJourna1ofCancerResearch,CJCR)2023年第3期发表吉林大学第一医院肿瘤研究所王宇峰教授和吉林大学第一医院妇产科中心肿瘤妇科张松灵教授团队的综述文章：ImmUneevasionandtherapeuticopportunitiesbasedonnatura1ki11erce11so文章从NK细胞相关的肿瘤免疫逃逸机制入手，综述治疗现状，力图寻找更好的治疗以及联合治疗机会。NK纽g胞NK细胞属于先天性免疫细胞，可在不依赖抗原的情况下，杀伤病毒感染和恶性转化的细胞，在肿瘤免疫中起到免疫监视、细胞杀伤作用。NK细胞与T细胞具有相似的生物学特性，但缺乏真正的抗原特异性，对致瘤威胁反应较早，因此，人们对NK细胞作为免疫治疗候选者的兴趣呈指数级增长。CAR-NK也迅速的进入了免疫学家的研究行列，在来自于脐带血的CAR-NK细胞的临床试验中,已证明了有效的临床疗效(NCT03056339),并且，CAR-NK细胞的给药与细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病的发生无关。这些结果奠定了NK细胞在未来免疫治疗的重要性。NK细胞表达多种活化和抑制受体，这些受体介导的信号之间的平衡决定了NK细胞功能的调节/诱导。基于NK细胞的免疫逃逸也被描述为实现NK细胞活性的下调。例子包括H1A-E的表达,通过肿瘤细胞脱落MICA和MICB下调激活受体NKG2D,以及包括PD-1和TIGIT在内的免疫检查点上调。所以，文章就这几点进行深入的免疫逃逸机制综述，并阐述现有的基于逃逸机制的治疗现状及治疗机会。基于NK细胞的肿瘤免疫逃逸的主要机制NKG2D是NK细胞的激活受体，但会由于各种原因导致其下调，从而抑制NK细胞的功能。肿瘤细胞表面的NKG2D配体MICA/B的切割脱落导致NK细胞表面NKG2D受体的下调或降解。某些肿瘤细胞可大量分泌SMICAo肿瘤微环境中存在的TGF-也会通过下调NKG2D的表达从而抑制NK细胞的功能。NKG2APD-1TIGIT是NK细胞表面具有代表性的抑制性受体。肿瘤微环境中存在的TGF-会通过上调NKG2A的表达从而抑制NK细胞的功能。肿瘤微环境中的肿瘤细胞、巨噬细胞以及树突状细胞可通过高表达H1A-E,从而向NK细胞传递负信号。NK细胞可通过胞啃作用从肿瘤细胞上获得PD-1o在NK细胞内，糖皮质激素与I1-12、I1-15和I1-18一起可上调PDCD1的转录,从而增加PD-1的表达。在多种因素的影响下，肿瘤细胞PD-11/12表达上调，其中，IFN-Yf乍用最强。肿瘤微环境中的IFN-Y不仅可上调肿瘤细胞上的配体，还可增加髓系细胞表面配体的表达，从而向NK细胞传递负信号。TIGIT配体在肿瘤细胞上高表达,可通过与TIGIT结合抑制NK细胞功能。微环境中的MDSC可产生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),后者上调了MDSCs上的CD155表达。还有，核梭杆菌表面的faap2蛋白与T1Grr结合也可抑制NK细胞的体外细胞毒性。基于免疫逃逸机制的治疗NK细胞的激活相对简单。NK细胞的效应功能依赖于激活和抑制信号的整合。文章对激活受体NKG2D相关的免疫逃逸机制以及相应的治疗现状进行了综述,认为激活NKG2D同时靶向MICA脱落会是一个增强NK细胞活性的策略。而对于NK细胞表面的抑制性分子NKG2A,突出的特点是用于联合治疗时其自身的毒性作用较小，会是一个较好的联合治疗伴侣。PD-1/PD-11靶点已经在免疫治疗的舞台大放异彩，但仍然获益小部分患者，若同时与增强NK细胞功能进行联合治疗，比如增强NK细胞活性或特异性，这不仅能克服其免疫逃逸方面的机制，并且还能通过NK细胞介导的ADCC发挥进一步的功能。之后的研究应定位于增加NK细胞的持久性以及增加NK细胞免疫浸润的数量方面，这些功能若同时联合PD-1/PD-11靶点，相信会起到乐观的治疗效果。TIGIT在NK细胞中的功能与治疗益处还需要进一步的临床前研究和临床研究的数据，未来可能会聚焦在PD-1与TIGIT联合治疗,以及TIGIT与增强NK细胞功能的方面的联合治疗，比如与CAR-NK细胞的联合。