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2023甲状腺相关性眼病处理的新视角：局部注射疗法甲状腺相关性眼病(TAO)是自身免疫性甲状腺疾病的主要外在表现，也是临床治疗的难点。中、重度和活动性TAO的一线方案即大剂量糖皮质激素脉冲治疗的疗效有限且不良反应令人担忧。而眼眶局部注射治疗不仅能够有效改善患者的临床症状J制氐TAO的活动性和严重度，且相较于全身用药而言，不良反应更少，可以成为新的治疗选择。A型肉毒毒素、透明质酸、糖皮质激素、生长抑素类似物和新型生物制剂等多种药物已被尝试用于眼眶局部注射。甲状腺相关性眼病(thyroidassociatedophtha1mopathy,TAO)是一种累及眼眶软组织和眼外肌的自身免疫性疾病，主要见于自身免疫性甲状腺疾病患者，女性更易罹患。其在Graves病人群中的患病率约为25%0除常见的临床表现如眼睑水肿、结膜肿胀充血、眼睑退缩、眼球突出、眼外肌功能障碍外，部分严重病例会出现暴露性角膜炎、复视和压迫性视神经病变。TAO的评估包括活动性和严重度两个方面，活动性的评估采用欧洲Graves眼眶病小组(EuropeanGrouponGraves,Orbitopathy,EUGOGO)推荐的临床活动度评分(c1inica1activityscore,CAS),而严重度的评估则有EUGOGO法和NOSPECSA1法2种。TAO治疗方法包括药物治疗、眶内放射治疗及手术治疗。其中，药物治疗的给药途径有口服、静脉输注和局部注射。虽然静脉大剂量糖皮质激素(g1ucocorticoids,GC)是中、重度和活动性TAO的一线治疗方案，但疗效却不尽如人意，且全身不良反应令人担忧。而局部注射治疗不但能够有效改善患者的临床表现，降低TAO的活动度和严重度，还能避免全身用药带来的不良反应。本文综述眼眶局部注射治疗TAO的方法、药物和疗效，为TAO的处理展现全新的视角。1 .TA0局部注射疗法的分类局部注射疗法包括甲状腺内注射及眼眶注射两种。1.1 甲状腺局部注射治疗甲状腺局部注射治疗通过影响甲状腺形态、结构和免疫状态而改善功能亢进或组织增生，主要用于亚急性甲状腺炎和甲状腺结节的治疗，所用药物是GC或乙醇。虽然有研究显示甲状腺局部注射GC有助于改善TAO的相关症状和体征，但通常不会采用甲状腺局部注射来治疗TAo,因此将不在此赘述。1.2 眼眶局部注射治疗眼眶局部注射治疗包括眼周注射和眼睑注射，而眼周注射主要有球周、球后和结膜下注射。眼眶局部注射能够快速、准确地将药物布散于病变部位,作用快，疗效可靠，且避免了全身用药的不良反应。经皮眼睑注射的进针部位是睑板上方，眼睑的中1/3处，将药物注入提上睑肌复合体部位，用于治疗轻度TAO的上睑回缩。上睑回缩临床表现为怒视，不但影响外观，且易并发眼表疾病。矫正上睑回缩，可以保护角结膜，改善眼部外观，增强自信，提升生活质量。结膜下、球周和球后注射可用于活动性TAOo结膜下注射是将药物注射至结膜和巩膜之间的给药方式。药物通过直接扩散穿过巩膜，绕过限制局部药物生物利用度的结膜屏障，而局部炎性反应的刺激增加了结膜、虹膜微血管的通透性，使药物在前房内达到较高的浓度。球后注射的给药部位是球后肌锥及肌锥内区，能够直接作用于球后组织及视神经，且维持的时间更长。而球周注射则不涉及肌锥，给药部位是眼外肌及其肌间隔，其中，眼外肌注射可用于治疗TAO限制性肌病，改善由于眼外肌受累带来的复视、斜视、眼球活动受限等问题。2 .TA0局部注射治疗的药物2.1 A型肉毒毒素A型肉毒毒素(botu1inumtoxintypeA,BTX-A)是一种可逆性麻痹性神经毒素，可作用于肌肉的运动终板，选择性阻断神经肌肉连接处乙酰胆碱的释放，抑制肌肉收缩而发挥作用，故能应用于上睑回缩和限制性肌病。非活动性TAO可通过眼睑注射BTX-A有效治疗眼睑回缩，从而改善结膜和角膜暴露，缓解干燥、异物感、畏光流泪等症状，提高患者的生活质量。Sa1our等发现,非活动性TAO患者眼睑注射BTX-A(20U)2周后眼睑平均下降(4.24±2.00)mmo无论是充血期还是纤维化期TAO,单次5UBTX-A眼睑注射均能有效改善上睑回缩，且两者疗效无显著差异，但与充血期TAO相比，纤维化期TAO的疗效持续时间更长。黎冬平等使用3UBTX-A分两点眼睑注射治疗非活动性单眼TAO患者19例，1周即可观察到上睑下移(1.8±0.6)mm,虽然同时发现对侧眼睑上移，但该反射性回缩1个月左右即可恢复。非活动性TAO患者眼睑注射BTX-A(215U)后，81.7%(58/71眼)的眼睑回缩恢复正常，但可能复发,平均复发时间为(5.1±0.9)个月。因此,BTX-A单次治疗眼睑回缩的有效时间为半年左右，部分患者6个月后需要再次重复注射。除眼睑回缩之外，BTX-A还可以用于治疗TAO限制性肌病。Granet等观察了22例患者每条眼外肌注射515UBTX-A治疗斜视的疗效,59%的患者获益，其中约1/3的患者避免了手术治疗。一项前瞻性研究发现，斜视的类型尤其是下斜视、严重度以及病程都可能是影响疗效的因素。BTX-A局部注射能够有效治疗TAO上睑回缩和限制性肌病，但也可能引起短暂性上睑下垂(<30d),注射后保持直立或端坐可减少这一并发症的发生率。2.2 透明质酸透明质酸(HA)是一种填充剂，可以通过增加眼睑的长度和重量改善上睑回缩，其优势在于可滴定、可重复、可逆且并发症发生率低。HA可经皮和经结膜两种途径注入提上睑肌。Kohn等通过局部注1寸HA治疗活动性和非活动性TAO各4例，平均注射HA0.45m1z1.4个月后上睑回缩显著改善，上睑反射距离从5.6mm降至4.6mm,且可长期维持（3.433.4个月HassanHussien等比较了BTX-A（36U）和HA（0.10.5m1）治疗非活动性TAO上睑回缩的疗效，短期内（8周）BTX-A在睑裂高度上优于HA,HA的长期疗效（16周）比BTX-A更加稳定，且HA组没有并发症发生。2.3 GCGC是目前治疗活动期中重度突眼最常用也是疗效最确切的药物。GC脉冲疗法是处理TAO的一线推荐方案。它通过抑制炎症和免疫调控基因的转录产生抗炎作用，阻止花生四烯酸及其随后的类花生酸（前列腺素、血栓烷、前列环素和白三烯）的释放，通过减少成纤维细胞增殖、胶原蛋白和疤痕形成、视网膜水肿、纤维蛋白沉积、毛细血管渗漏、视网膜内炎性细胞迁移和血管内皮生长因子水平等来影响血液-视网膜屏障。曲安奈德（TA）和地塞米松均是TAO眼眶注射常用的中长效GC制剂。Ebner等证实了球周注射TA治疗新发TAO（6个月）的有效性和安全性，即连续4周、每周注射TA20mg能够改善复视和眼外肌厚度，且未见并发症。其他研究发现，结膜下注射TA（20mg,每月1次，连续3次）能有效抑制炎症活动，改善CAS（3.8±1.8）比（0.6±0.7）,同时改善眼睑回缩、视力、眼外肌厚度，减轻突眼的严重度。而且，结膜下注射对GC抵抗/依赖或有并发症的活动性TAo患者同样有效，但对于眼球突出的疗效并不理想。一项大样本研究发现，眶内注射TA（40mg）联合地塞米松（2.5mg）同样能改善TAO的症状和体征，多次注射（2次）能够增加治疗效果，但男性、吸烟和甲状腺功能异常的患者疗效较差。尽管GC对于甲状腺功能障碍性视神经病变的疗效尚不确切，但仍有研究发现局部注射能够给甲状腺功能障碍性视神经病变患者带来获益。Bordaberry等观察到20mgTA球周注射（每2周1次，连续4次）使66%（10/15眼）的甲状腺功能障碍性视神经病变患者得到完全缓解，且没有患者视力下降。GC的使用尚无统一标准。TA的剂量通常是20mg次，连续24次，间期从1周至1个月不等。GC治疗TAO可能带来诸多并发症如高血压、高血糖、体重增加、胃炎等。但值得一提的是，眼眶局部注射不仅与口服GS疗效相当，且能够规避其带来的全身不良反应。眼眶注射GC最常见的并发症是眼压升高，但通过局部针对性用药即可有效控制。2.4 生长抑素类似物和新型生物制剂生长抑素类似物奥曲肽和B淋巴细胞单克隆抗体如利妥昔单抗（RTX）均被尝试用于TAO的眼眶注射治疗。生长抑素类似物不但能够抑制T淋巴细胞释放细胞因子，而且可以与成纤维细胞上的生长抑素受体结合，抑制胰岛素样生长因子水平，进而抑制糖胺聚糖和胶原的合成从而改善TA0。彭细峰等观察51例TAo患者（共96眼），发现500mgGC静脉滴注（3d）联合100g奥曲肽球后注射（每月1次，连续3次），能够明显改善眼部症状、突眼度、睑裂宽度及视力，且不良反应较小（仅有1例暂时性腹泻），但对病程较长的患者疗效并不显著。石勇锭等发现100g奥曲肽单药球后注射治疗活动性TAo突眼的有效率高达69.2%,优于5mg地塞米松球后注射。该研究奥曲肽组有25.0%（13/52）的患者出现暂时性腹泻。各组的局部不良反应发生率高达36.0%42.1%,包括结膜充血、水肿、淤血及皮下淤血，可能与多达10次的重复注射有关，但不同药物组间不存在统计学差异，也无须特殊处理。值得一提的是，多项随机对照研究表明，全身使用生长抑素类似物并没有显著改善TA0。RTX是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，靶向作用于CD20,可导致外周血和淋巴器官中的B细胞快速消耗抑制B细胞的作用（如抗原呈递、细胞因子释放），并通过消除浆细胞前体减少致病性自身抗体的产生。Savino等通过眼眶注射RTX治疗了5例对GC全身用药无效的中重度活动性TAO患者，发现CAS显著降低，4例患者进入非活动期。随后，通过随机对照试验比较了眼眶注射低剂量RTX和静脉使用GC治疗活动性中重度TAO的疗效差异。该研究显示，每只眼球后注射5mgRTX联合眼睑或结膜下注射5mgRTX（每周1次，连续4次），可显著改善CAS和NOSPECS评分,与标准GC脉冲治疗的疗效近乎相同，且不良反应轻微（恶心和低热），但在眼球突出及复视方面获益不显著。3 .TA0局部注射治疗的效果评价虽然眼眶注射并不是治疗TAO的一线方法，但其对于TAO的有效性和安全性值得肯定。TAO治疗有效性的评价可以从活动性和严重度来判断。活动性的评价主要依靠CAS,通过炎症相关症状和体征进行判断，包括自发性的眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑红斑、结膜充血、球结膜水肿、肉阜肿胀、眼睑水肿。而严重度的判断则依靠EUGOGO或NOSPECS分级，评价内容包括自觉症状、体征、累及软组织的症状和体征、突眼度、眼外肌厚度、累及角膜、累及视神经。活动性TAO的疗效指标是CAS,小于3分进入非活动期。上睑回缩是指眼睑静息时位于或高于角膜缘。因此，其主要疗效标志为上睑反射距离，即上眼睑边缘与瞳孔中心之间的距离，正常人的平均值为（3.5±0.9）mm,双侧差距1mmo还可以观察上下睑缘之间的最宽垂直距离、下眼睑边缘与瞳孔中心之间的距离以及睑裂间暴露面积。限制性肌病的疗效评价应当包括斜视的度数和眼外肌厚度。眼眶局部注射相对安全，但进入结膜下、球周或球后空间可能带来注射相关的并发症，如眼眶肿胀、结膜下出血、球后出血、缺血性视神经病变、眼球穿孔、视网膜动脉栓塞、眼眶蜂窝织炎、眼眶脂肪或脸部皮下组织萎缩等。并发症发生率因注射部位和操作者水平而异，球周和球后注射更易引起穿孔或栓塞。除此之外,并发症可能与药物的药理特性有关，BTX-A应重点关注上睑下垂,而GC的两个主要眼部并发症是眼压升高和白内障。掌握眼眶注射技术将有助于降低并发症的发生率。4总结与展望虽然局部注射治疗并非治疗TAO的一线选择，但就其有效性和安全性而言，也能够在TAO的处理中占据一席之地。眼睑注射BTX-A和HA能够有效解决TAO各阶段的眼睑回缩问题，而球周、球后、结膜下注射能够有效改善TAO的严重度和活动度尤其是眼周注射GC。2023年EUGoGO指南也推荐将局部注射GC作为全身使用GC有禁忌证患者的替代选择。近年来胰岛素样生长因子-1受体抑制剂tepro