中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南2023最全版.docx

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南2023(最全版)摘要原发灶不明肿瘤(cancerofunknownprimary,CUP)和多原发肿瘤(cancerofmu1tip1eprimaries,CMP),因其临床异质性高、发病率低、循证医学证据的相对匮乏及临床疾病认识的相对局限，目前诊疗仍面临巨大挑战。随着对疾病影像学、病理学、基因特点等认识的不断深入，多学科的协作和发展，以及分子靶向治疗和免疫治疗的针对性探索正在不断地更新对这部分患者治疗的理念和手段。本指南的制定旨在为临床工作者提供CUP和CMP患者诊疗的原则和纲要，为患者提供从诊断、治疗到康复的全流程规范化指导。关键词原发灶不明肿瘤；多原发肿瘤；诊断；治疗；指南AbstractCancerofunknownprimary(CUP)andcancerofmu1tip1eprimaries(CMP)aretwogroupsofneop1asmwithhighheterogeneity,1owincidence,1imitedc1inica1know1edgeandevidence.ThediagnosisandtreatmentofpatientswithCUPandCMPischa11enging.Withtheprogressintheradio1ogy,patho1ogyandgeneticfeaturesofthesediseases,thecooperationanddeve1opmentofmu1ti-discip1inarytreatment,a1ongwiththeinvestigationoftargetedandimmuno1ogytreatmenthaveupdatedthetreatmentofthesepatients.WeintendedtoguidethediagnosisandtreatmentofpatientswithCUPandCMPthroughthisguide1ine,providingstandardguidancefortheovera11managementofpatients.KeywordsCancerofunknownprimary;Cancerofmu1tip1eprimaries;Diagnosis;Treatment;Guide1ine原发灶不明肿瘤1、原发灶不明肿瘤的诊疗总则1.1 概述原发灶不明肿瘤(cancerofunknownprimary,CUP),也称原发不明肿瘤、不明原发肿瘤、隐匿性XX癌，是指转移灶经病理学检查确诊为恶性肿瘤，而治疗前经过详细病史询问、体检和各项检查均未能明确其原发病灶。原发灶不明的原因可能有：检测手段尚不够充分，病理组织采样不足，原发灶已去除，肿瘤广泛转移致使原发灶难以辨认，肿瘤播散方式特殊，原发灶太小，原发灶自发消退等。即使尸检，仍有20%50%的受检者找不到原发灶。由于CUP的发病率低、异质性强，循证医学证据的相对匮乏及临床工作者对疾病认识的相对局限，CUP的诊疗存在巨大挑战，本指南的制定和发布旨在为CUP患者诊疗提供整体思路和规范化导向，以期提高CUP患者的诊疗效率和水平。事实上，CUP患者预后较差，文献报道中位生存期仅为212个月，因此早期、高效诊断以及针对性的治疗对提高这部分患者的生存率有重要价值。在诊断方面，任何可能提示原发灶的蛛丝马迹都不能遗漏，因此应详细询问病史、仔细进行体格检查，以尽可能发现诊断线索。影像学检查包括超声、X线、计算机体层成像(computedtomography,CT)、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、发射型计算机断层扫描(emission-computedtomography,ECT)、正电子发射断层显像(positronemissiontomography,PET)/CT等，根据疑似原发部位,选择相应的检查手段,或直接行PET/CT检查。CUP诊疗过程中内镜检查的选择强调有临床导向的内镜检查，而不是盲目地全部检查。其他有助于发现原发灶的方法包括：前哨淋巴结活检，是否存在通过椎前静脉丛播散的孤立性或局限性骨转移，18F-FESPETCT(雌激素受体靶向分子影像)、神经内分泌显像等肿瘤特异性分子标志PETCTo肿瘤标志物，特别是肿瘤标志物谱有助于提示原发肿瘤的部位或系统。组织病理学检查是CUP诊断的金标准，若无法取得组织标本，对细胞团块进行免疫组织化学分析可作为诊断依据。CUP临床诊断有两个基本原则：首先考虑中国常见恶性肿瘤是原发癌的可能性；其次不要误诊或漏诊预后好或可治愈的肿瘤。为制订个体化的精准药物治疗方案，建议行二代测序(next-generationsequencing,NGS)、肿瘤组织起源基因检测;推荐参加多学科整合诊治讨论(mu1tip1ediscip1ineteamtoho1isticintegrativemanagement,MDTtoHIM);积极推荐参加临床试验，或参照NGS及肿瘤组织起源检测结果给予特异性治疗，或给予经验性治疗。需要强调的是，寻找原发灶是一个长期过程，有些原发灶可在数月甚至数年后才出现，一旦出现新发病灶疑似为原发病灶时，需再次活检证实。CUP诊疗过程中，应定期随访复诊。1.2 流行病学CUP占所有癌症新发病例的2%10%。目前欧洲的发病率为（5.88.0）/10万人，澳大利亚的发病趋势与欧洲国家类似，而美国则为4.1/10万人。中国的数据尚未见报道。CUP的发病率随年龄增长显著增加，40岁以下不常见，80岁左右发病率达最高峰。男性CUP发病率在一些国家略高于女性。研究报道呼吸和消化器官的CUP占比最高，最常记录的单个转移部位是肝脏，仍有很大一部分病例在癌症登记数据中没有未知原发灶特定部位的记录。CUP最多的组织学亚型是腺癌，占42%50%,其次是低分化癌和鳞癌。1.3 原发灶不明肿瘤诊断的书写建议规范输入CUP的疾病代码。CUP诊断书写：原发灶不明肿瘤，肿瘤累及部位，可能的原发部位。例如，原发灶不明腺癌，骨、后腹膜淋巴结转移，卵巢原发？如卵巢有病灶，不明确是否为原发，写卵巢原发可能。如卵巢未看到病灶，临床或病理学检查结果怀疑卵巢来源，写卵巢来源可能。（3）转移灶书写顺序：转移灶按严重程度依次书写，依次为脑、肝、肺、骨、淋巴结。例如，原发灶不明鳞（腺、神经内分泌等）癌，脑、肝、肺、骨、淋巴结转移。诊断书写的其他内容： 伴随疾病且目前正在接受治疗。 严重疾病，虽然已经恢复但可能影响药物治疗的选择，如心肌梗死、脑卒中等。严重症状和实验室检查需要处理的，如心包积液、病理性骨折、IV度血小板减少等。1.4 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM诊疗模式MDTtoH1M学科人员构成：肿瘤内科、外科、放疗科、诊断科室(病理科、影像科、超声科、核医学科等)、介入科、内镜科、护理部人员，以及心理学专家、营养支持及社会工作者等。MDTtoH1M成员要求：至少应包括肿瘤内科、外科、放射诊断科、核医学科、病理科的医师各1名，其他专业医师若干名，所有参与MDTtoHIM讨论的医师应具有副高级以上职称,有独立诊断或治疗能力。(3) MDTtoHIM讨论内容：患者可能的原发病灶，需要进一步的检查和处理等。MDTtoHIM日常活动：固定专家，固定时间，固定场所，每周1次，提前把病史及影像学资料等交由相关专家。1.5 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM讨论结果模版多学科专家讨论后认为：根据患者病史、症状、体检、影像学、内镜检查、病理学检查等，诊断为何种肿瘤。若专家讨论结果明确肿瘤来源，参照目前指南推荐治疗方案；若专家讨论结果初步怀疑肿瘤来源，病理科补充相应瘤种的免疫组织化学检测结果，并可推荐有助于揭示肿瘤组织起源的基因检测。（2）建议循环肿瘤DNA（circu1atingtumorDNA,CtDNA）或组织NGS检测，寻找可能的治疗药物。（3）全程和全方位治疗策略：评估近期发生重大不良事件的可能性，如病理性骨折、脊髓压迫和心包填塞等，给予预防和治疗措施。若患者存在其他基础疾病，建议专科就诊（如慢性乙型肝炎、结核、高血压、糖尿病等）。原发灶不明肿瘤专病门诊或肿瘤科门诊随诊。*1疑似原发灶不明肿1的诊断初始评估完隹的病史和体检：位括乳腺、泌尿生殖道、纭腔检查及机检.特别关注：过幢床导向的内镜精仓.J1HRX去活检史或恐性肝癌史、曾切除的病变（必要时再次行免钺组织化学校测）、线/MRI检查自发退缩的病变、已有的影像学检U、肿裔家族史血常规.肝肾功能、电解/：尿常规、炎常规+隐血；肿痛标志物检测3胸粳盆股增强CT.期都增强CT或MRI；或PETCTMS1MMR检测备普F分子病理学活检：Ia针活检（首选）或编制穿剌细袍团块或网腹水细他团块；与病理科家TNffi检金沟通标本是否符合要求和用于免疫组织化学的抗体选舞等NTRK痛理学松者结果上皮源性.等特定部位T技CuP处理非上皮源性.如淋巴病、黑色素1肉瘤、生殖细胞肿瘤等技相加指曲处理非魅性i!1步评估和合适随访TMB:肿痛突变负荷（tunjormutat>nburden）；NTOK；神经营养因子受体能氨酸解加fneuErophmreceptOrkmaSe,；MSI：微卫星不植定（ucroahtemsabihty）：MMR：错配修笑（ImanatCbrePa1rJ.2、原发灶不明肿瘤的诊断原则2.1 疑似原发灶不明肿瘤2.2 上皮源性肿瘤、非特定部位若病理学检查诊断为腺癌或非特异性癌，肿瘤部位局限情况下可按部位分为颈部、锁骨上淋巴结、腋下淋巴结、纵隔、胸部、肝脏、腹膜后、腹膜、腹股沟、骨、脑；肿瘤部位广泛的情况下可定义为多发肿瘤，包括皮肤。若病理学检查诊断为鳞癌，肿瘤部位局限情况下可按部位分为头颈部、锁骨上、腋下、腹股沟、骨；肿瘤部位广泛情况下可定义为多发肿瘤。(3)若病理学检查诊断为神经内分泌瘤，参阅神经内分泌瘤相应诊疗指南。2.3 局限性腺癌或非特异性癌原发灶不明的转移性腺癌，应根据肿瘤出现的部位进行相应检查评估。对头颈部，应行颈部CT或MR1检查，胸部行CT检查，条件允许可行PET/CT检查。此外，应取活检行免疫组织化学检测；肿瘤标志物检测；结合临床导向必要时行鼻咽镜、喉镜检查。对锁骨上，应行胸部、腹部及盆腔CT检查，条件允许可行PET/CT检查。止匕外，应取活检行免疫组织化学检测；肿瘤标志物检测应包括糖类抗原(carbohydrateantigen,CA)12-5等；结合临床指征必要时组织妇科肿瘤专家会诊；结合临床导向必要时行内镜检查。女性应行乳腺超声，必要时行乳腺X线和乳腺MRI检查；40岁以上男性应行前列腺特异性抗原(prostate-specificantigen,PSA)检测。(3)对腋下,应行颈部、胸部及腹部CT检查,条件允许可行PET/CT检查。此外，应进行活检并进行免疫组织化学检测，另行肿瘤标志物检测。女性应行超声检查，必要时行乳腺X线和乳腺MRI检查;40岁以上男性应行PSA检测。对于纵隔，应行胸部、腹部及盆腔CT检查，条件允许可行PET/CT检查。止匕外，应进行活检并进行免疫组织化学检测。女性应行乳腺超声、必要时行乳腺X线和乳腺MRI检查；40岁以上男性应行PSA检测肿瘤标志物检测如甲胎蛋白(a1phafetoprotein,AFP)、人绒毛膜促性腺激素(-humanchorionicgonadotropin,-HCG)等，必要时行睾丸超声检查。结合临床导向，必要时行内镜检查。对胸部,应行胸部、腹部及盆腔CT检查,条件允许可行PET/CT检查。止匕外，应行活检免疫组织化学检测。肿瘤标志物检