Alport综合征诊治专家共识2023版要点.docx

A1port综合征诊治专家共识（2023版）要点摘要2018年推出的A1port综合征诊断和治疗专家推荐意见极大地推动了我国A1port综合征的规范化诊治。近年该病相关研究进展迅速为A1port综合征的临床实践提供了新的见解。为此，A1port综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家,结合国内外最新研究进展,对2018版推荐意见进行修订，新增基因检测与变异解读相关内容，细化诊断、治疗及随访管理策略，为A1port综合征的临床诊治提供指导。AIPort综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋（SNH11眼部病变等肾外表现的综合征。该病是由编码型胶原o3c4c链的CO14A3.CO14A4和CO14A5基因突变导致，根据不同遗传方式分为X连锁A1port综合征（X1AS常染色体隐性A1Port综合徂ARAS1常染色体显性AIPOrt综合值ADAS）和近年提出的双基因A1port综合征（digenicA1portsyndrome不同遗传方式的A1Port综合征存在基因型和表型的异质性但绝大多数AIPort综合征患者会进展至终末期肾病（ESKD）,是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一。近年来随着对罕见病的重视及基因检测技术的进步和广泛应用，在A1port综合征诊断和治疗方面有大量研究和报道。一、遗传方式及致病基因根据患者所携带致病性变异的基因不同A1port综合征包括X1AS.ARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因A1port综合征4种类型。()X1ASX1AS由CO14A5基因致病性变异所致,为最常见的遗传方式，其中男性患者进展为ESKD的风险可高达100%,且进展为ESKD和出现肾外表现的年龄与CO14A5基因型相关女性患者进展为ESKD的风险约为25%,且随年龄增长进展为ESKD的风险增加，疾病进展的危险因素包括儿童期肉眼血尿史、进行性加重的蛋白尿以及SNH1。(二)ARASARAS由CO14A3或CO14A4基因纯合或复合杂合致病性变异所致，预后与X1AS男性患者相似，100%的患者均进展为ESKD,且临床表现严重程度与基因型相关。ADAS由CO14A3或CO14A4基因杂合致病性变异所致。相较于X1AS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年龄晚，临床症状进展慢。(四)双基因AIPort综合征双基因AIPort综合征是指患者同时具有CO14A3、CO14A4和CO14A5基因中两个基因的致病性变异。二、临床病理表现(-)临床表现A1Port综合征患者临床表现常具有异质性,从孤立性血尿或血尿伴蛋白尿,到进行性肾功能减退伴或不伴有肾外表现。1 .血尿：2 .蛋白尿：3 .肾功能减退：4 .听力障碍:5 .眼部病变：6 .其他：（二）家族史家族史对于A1port综合征的确诊、患者预后评估及患病家系遗传咨询十分重要。判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图（建议绘制三代及以上）外，应至少对先证者的一级亲属包括父母、子女和兄弟姐妹进行尿常规及尿沉渣检查。（三）病理表现1 .光镜：2 .免疫荧光：3 .电镜：三、基因检测A1port综合征的致病基因包括CO14A3sCO14A4和CO14A5o（-）基因检测指征根据临床实践，综合考虑基因检测在A1port综合征临床诊治过程中的可及性和必要性及患者的经济负担等，有如下推荐及建议。1 .推荐对辅助检查符合以下任一项患者进行CO14A3xCO14A4和CO14A5基因检J则：2 .建议对有持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿,并符合以下任一项患者,进行Co14A3、CO14A4和CO14A5基因检测：3 .对符合以下任一项患者，也应考虑进行CO14A3xCO14A4和CO14A5基因检测：（二）基因检测方法选择（三）基因检测报告解读（四）家族成员基因检测【推荐与建议】1 .建议二代测序（包括全外显子组测序或肾脏病基因芯片测序）为CO14A3.CO14A4和CO14A5基因检测的首选方法（专家共识）；2 .建议临床诊断或疑诊AIPOrt综合征而二代测序CO14A3、CO14A4和CO14A5基因未检测到变异或仅检出意义未明变异的患者，由多学科团队合作充分结合临床信息进行评估,必要时采用基因CNVs检测、M1PAx不同组织来源的CDNA测序等方法进一步检测，或进行功能试验明确其致病意义（专家共识）；3 .建议确诊A1port综合征患者的一级亲属进行基因检测或基因变异验证（专家共识）；4 .建议对CO14A3xCO14A4和CO14A5基因检出的变异严格按照ACMG标准进行致病性判断（专家共识四、诊断标准（一）A1po代综合征诊断（二）A1port综合征遗传方式诊断标准【推荐与建议】1 .建议对诊断A1port综合征的患者和家系进一步明确其遗传方式（专家共识);2 .不推荐仅依据CO14A3或Co14A4基因杂合致病性变异诊断ADA国专家共识)；3 .建议对诊断A1port综合征的患者进行听力和眼部的专科检查(专家共识I五、鉴别诊断临床上对于主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，若合并以下特征中的任一项，应排查A1port综合征：(I)AIPort综合征家族史；(2)血尿或肾衰竭家族史;(3)SNH1;(4)有圆锥形晶状体、斑点状视网膜病变或颍侧视网膜变薄等异常。鉴于肾小球滤过屏障相关疾病可表现出与A1port综合征相似的临床及病理特征，且部分遗传性疾病也可同时合并肾脏病变、眼部及听力损害。因此，A1port综合征应注意与下列疾病相鉴别。(-)家族性血尿性疾病(二)伴有听力下降或眼部病变的肾脏病（四）有GBM改变的其他肾脏病（五）不明原因肾衰竭六、AIPort综合征的治疗A1port综合征尚无根治或病因性治疗措施。目前A1port综合征的治疗策略旨在通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓ESKD的发生；一旦进展至ESKD,则需进行肾脏替代治疗。肾素血管紧张素醛固酮系缴RAAS）阻断剂是目前延缓A1port综合征肾脏疾病进展的首要推荐药物。其他针对A1port综合征抗炎抗纤维化的治疗药物仍在研发中，部分药物正在进行期临床试验，例如甲基巴多索隆，但尚无充分循证医学证据，目前暂不作建议。（-）RAAS阻断剂药物治疗建议1 .治疗目的：2 .用药时机:3 .用法与用量：4 .RAAS阻断剂治疗有效性：5 .RAAS阻断剂治疗的不良反应监测及用药疗程建议：（二）肾脏替代治疗建议1肾脏替代治疗：对于进展至ESKD的A1port综合征患者，需进行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。2 .肾移植供体选择：3 .移植后抗GBM病随访监测：（三）听力障碍的治疗听力评估的时机应根据遗传方式进行区分，建议耳鼻喉科行听力评估。（四）眼部病变的治疗眼科评估的时机应根据遗传方式进行区分。【推荐与建议】1 .推荐12月龄的X1AS男性患者、ARAS患者及双基因患者，确诊时即开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）；2 .推荐12月龄的X1AS女性患者及ADAS患者在排除感染的情况下，重复检测到微量白蛋白尿时开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）;3 .不建议携带Co14A3、CO14A4或CO14A5基因致病性变异个体作为肾移植供体（低质量证据）；4 .建议出现听力损失的AIPort综合征患者通过助听器改善听力，同时应避免使用耳毒性药物（专家共识）；5 .建议出现前圆锥形晶状体的A1port综合征患者通过矫正镜片改善屈光不正；对于反复发生角膜糜烂或损伤的A1port综合征患者，建议使用局部抗生素和止痛药治疗（专家共识七、AIPort综合征的管理（-）随访监测A1port综合征患者需要规律复查,定期在肾脏科门诊或者儿科肾脏门诊随访（表（-）遗传咨询()产前诊断八、小结与展望本共识参考国内外最新研究进展，经专家组对A1port综合征临床实践过程中遇到的关键问题进行反复讨论，最终成文。本版在2018年推荐意见的基础上，新增了基因检测流程及变异解读标准，并对A1port综合征的诊断、RAAS阻断剂治疗策略及患者随访管理等方面进行了更新与细化，以期能够更好地为临床医师提供指导，使更多患者从中受益。随着基因检测技术的进步、新药的研发及更多临床证据的发表，本共识也将不断进行修订与更新。