2023中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识最全版.docx

2023中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识(最全版)血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathyzTMA)是一组以微血管性溶血性贫血、血栓性血小板减少以及血管内皮损伤导致的缺血性器官损伤为主要表现的临床病理综合征，其发病的关键环节为内皮细胞损伤引发微血栓形成1-2oTMA存在一系列不同的病因,所造成的病变范围、临床表现、诊断治疗以及预后有较大差异。由于肾小球内皮细胞容易发生损伤，肾脏是TMA最常受累的器官。TMA的发病取决于患者自身的先天遗传因素和所处环境的触发因素之间的相互作用。触发因素涉及微生物感染、内外毒素、自身免疫性疾病、肿瘤、移植、高血压、药物等方面3-4TMA包括产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征(Shiga-toxinproducingEsherichiaco1ihemo1yticuremicsyndrome,STEC-HUS)、血栓性血小板减少性紫藏(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)、非典型溶血尿毒综合征(atypica1hemo1yticuremicsyndrome,aHUS)以及继发TMAo由补体旁路途径调节蛋白异常引起的TMA属于aHUS,而由各种基础疾病或触发因素造成的TMA,属于继发性TMA。儿童aHUS属于罕见病，发病机制复杂，临床呈进行性破坏性表现，病死率高，普及儿童aHUS知识,规范儿童aHUS的临床诊治非常重要。2017年，由国家儿童医学中心(北京)aHUS管理协作组专家，根据我国儿童的发病人群、种族和国情，因地制宜建立适合我国国情、简洁有效、统一规范的诊疗标准，制定了中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治规范专家共识5。5年来，该共识为儿科临床医师诊治aHUS提供了重要的参考依据，促进儿童aHS的早期诊断和早期治疗，对降低aHUS患儿的病死率起到了关键的指导作用，从而惠及国内各地的aHUS患儿。随着对aHUS病理生理学、免疫学、遗传学等发病机制深入研究，以及补体抑制剂依库珠单抗的问世开启了aHUS精准诊断和治疗的时代,将会降低终末期肾病(end-stagekidneydisease1ESKD)的发生率和死亡率。中国罕见病联盟儿童非典型溶血尿毒综合征专业委员会和国家儿童医学中心(北京)牵头国内专家,对2017版共识中aHUS的定义诊断、补体检测、肾脏病理、治疗和管理等方面进行了更新。1、概述aHUS是罕见病，在2018年被我国罕见病第一批目录录入。据欧洲一项调查研究报道，全年龄段人群aHUS的年发病率为0.39/1000000,患病率为4.96/1000OO0;在20岁以下人群aHUS年发病率为0.26/1000000,患病率为2.21/10000006o法国的研究显示，aHUS的年发病率在2000年至2008年间为0.23/1000000,而在2009年至2016年间为1.9/1000000,呈现上升趋势7-8,可能与aHUS诊断水平的提高和相关知识的普及有关。aHUS不仅是罕见病，同时也是危重病,aHUS的缺血性器官损伤范围较大，除肾脏外,可广泛累及神经、心脏、肝脏、胰腺、消化道和眼部等多个部位。多数患J1病情呈进行性、破坏性进展，aHUS急性期病死率高达20%25%o且病情容易反复，大约50%的患儿病程迁延进展为ESKD9-10o2.定义aHUS属于TMA系列疾病中的一种，临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和内皮细胞损伤导致的缺血性器官损伤，尤以肾脏受累最为常见。病理特征为肾脏毛细血管和小动脉中的纤维蛋白和血小板血栓，内皮细胞肿胀以及肾小球基底膜双轨征样改变。随着实验室技术的不断发展和对疾病临床过程的深入理解，TMA分类原则更侧重于发病机制方面，尤其关注患者自身的遗传背景和环境、感染、免疫等触发因素。目前aHUS特指补体旁路途径调控蛋白异常所致，即补体介导溶血尿毒综合征(comp1ement-mediatedhemo1yticuremicsyndromezCM-HUS),而与感染、自身免疫性疾病、恶性高血压、药物、代谢病、造血干细胞移植、实体器官移植及恶性肿瘤等相关的称为继发性TMA和继发性溶血尿毒综合征(HUS)11-12。3、发病机制aHUS是一种罕见的补体旁路途径调控蛋白异常导致的TMA,包括遗传性和获得性的补体调节功能异常。前者主要是由补体相关致病基因变异导致，后者与抗H因子抗体产生有关。3.1 遗传性aHUS所有可疑aHUS的患者都建议进行基因筛查，这有助于明确诊断、病因分类、指导治疗和预测预后。aHUS相关基因包括补体调控蛋白基因和其他基因，目前认为以下7个基因变异：补体H因子(comp1ementfactorHzCFH)、补体I因子(comp1ementfactorI,CFI)、膜辅助蛋白(membranecofactorprotein,MCP)、补体C3(comp1ement3,C3)、补体B因子(comp1ementfactorB,CFB)、二酰甘油激酶E(diacy1g1ycero1kinaseepsi1onzDGKE)、血栓调节蛋白(thrombomodu1in,THBD),与aHUS发病易感性增加有关7,13-16o在5种补体调控因子：CFH、CF1MCPxC3、CFB中，CFH是最重要的一种，其在体内与CFB竞争C3b,降解C3转化酶，抑制C3转化酶的形成,且能辅助CFI发挥作用。MCP为结合于细胞膜表面的补体调节因子，辅助CFI降解C3b和C4boCFI在CFH和MCP存在情况下，使C3b和C4b失活。而CFB是补体C3的激活剂前体,在细胞表面与C3b结合裂解成为旁路途径C3的转化酶，属于补体激活促进剂。正常情况下，血管内皮细胞通过系列调控因子发挥作用，避免补体过度激活17o如果上述基因出现致病性变异，可能使补体旁路过度激活，从而易感aHUSoC3基因突变为功能获得性突变，突变导致C3与CFB结合能力增强，C3转化酶生成增多。CFB基因突变较为罕见，也是功能获得性突变,导致CFB与C3b结合能力增强,抑制C3转化酶的降解。其他aHUS相关基因THBD,参与体内凝血纤溶反应过程，亦参与C3b的失活过程，其致病性变异可引起aHUS;与其他基因不同，DGKE为常染色体隐性遗传，非补体调控相关基因，其引起aHUS的机制尚不清楚，尽管部分专家认为应将其单独归类，但目前多数共识仍将DGKE基因致病性变异归属于aHUS18-20o近年提出纤溶酶原(p1asminogen,P1G)、invertedformin2(INF2)和玻连蛋白(vitronectin,VTN)基因变异与aHUS发病相关，但致病性还需要进一步证实。此外,H因子相关蛋白(comp1ementHre1atedproteinszCFHRs)基因的拷贝数异常与抗H因子抗体阳性的aHUS发病相关。据报道，30%60%的aHUS患者携带基因变异12,21-24,不同国家aHUS患者的上述基因变异的构成上次口预后有所不同。欧洲aHUS队列报道CFH变异比例最高（占21%）,其次是MCP变异（占9%）和C3变异（占6%）25o北京儿童医院单中心队列研究报道显示CHUS也是CFH变异比例最高，占13%,其次是C3变异，占9%24。日本aHUS的C3变异最高,高达31%,CFH和MCP分另!J占10%和5%23o据文献报道26zCFH变异5年后ESKD发生率为70%80%,长期复发率为30%50%,肾移植后复发率为68%90%;MCP变异5年后ESKD发生率为10%20%,长期复发率为58%90%,肾移植后复发率为11%20%;C3变异5年后ESKD发生率为45%65%,长期复发率为50%,肾移植后复发率为40%50%;CFI变异5年后ESKD发生率为45%60%,长期复发率为10%30%,肾移植后复发率为70%80%o由于aHUS在基因变异携带者中表现出不完全外显，对于家族中健康携带者,尚无法预测他们是否会发展为aHUS27o遗传背景使患者易于患病，而不是直接导致疾病。存在联合致病基因变异、CFH和MCP风险单倍型的患者增加了aHUS患病的风险28aHUS补体遗传学结果的解释复杂，因为补体介导的aHUS不是经典的单基因疾病，而是与补体调节遗传易感性因素相关。3.2 获得性aHUS抗H因子抗体干扰H因子功能，造成补体旁路途径过度激活,为获得性补体调控异常。建议所有诊断aHUS的患儿,检测H因子水平及抗H因子抗体。北京儿童医院单中心队列研究报道抗H因子抗体阳性率为65%29欧洲aHUS队列抗H因子抗体阳性率为5%21%,其中英国及爱尔兰为13%30-31、德国为21%25,亚洲的韩国为29%32、印度为56%33o获得性aHUS的好发年龄为415岁29,33。补体H因子相关蛋白1(comp1ementfactorHre1atedprotein1zCFHR1)和H因子相关蛋白3(comp1ementfactorHre1atedprotein3,CFHR3)基因纯合缺失增加了aHUS患病的风险，与抗H因子抗体相关aHUS有关34-35,建议通过多重连接依赖性探针扩增(mu1tip1ex1igation-dependentprobeamp1ification,M1PA)检测CFHR基因的拷贝数变异。意大利队列抗H因子抗体相关aHUS患者CFHR1纯合缺失的比例为80%36z欧洲为77%37,韩国为73%32,印度为81%38,北京儿童医院单中心队列研究报道为47%,CFHR1纯合缺失可能与患者存在持续蛋白尿和疾病复发有关24oCFHR1纯合缺失患者中45%92%合并CFHR3纯合缺失24,32,36,38o法国抗H因子抗体相关aHUS队列研究报道死亡率为9%,ESKD发生率为27%,慢性肾脏病发生率为39%,复发率为57%39。印度抗H因子抗体相关aHUS队列研究报道慢性肾脏病45期和死亡的发生率为25.6%,持续高血压和/或蛋白尿的发生率为26.7%,复发率为17.1%40o北京儿童医院单中心队列研究报道，抗H因子抗体相关aHUS死亡率为1.8%,ESKD发生率为1.8%,持续高血压和/或蛋白尿的发生率为30.9%,复发率为21.8%24。3.3不明原因aHUS部分aHUS患儿既未检测到相关基因变异，也未检测到抗H因子抗体，且未发现与特定疾病相关，这部分aHUS患者被定义为不明原因的aHUSo需要进一步的研究来明确这部分aHUS患者的病因。4、肾脏病理aHUS是基于临床表现做出的诊断，初始诊断aHUS时不需要常规完成肾活检。aHUS病理改变核心为内皮细胞损伤，腔内纤维蛋白、血小板栓塞和微血栓形成。但有些患儿病理检查仅有微血管病变，并未显示血栓形成。微血管病变包括内皮细胞的肿胀和剥脱、系膜溶解、肾小球基底膜双轨征、内皮细胞下电子絮状物沉积。在动脉和小动脉中，可出现壁内纤维蛋白、黏液样内膜增厚和内膜洋葱皮样改变。TMA病理形态特征分为活动性病变和慢性病变12。4.1 活动性病变肾小球：光镜下可见毛细血管内血栓形成，内皮细胞肿胀或剥蚀、破碎红细胞；电镜可见内皮细胞下絮状物质沉积，毛细血管内由无定形的电子絮状物、纤维蛋白、血小板和变形红细胞形成的血栓；系膜区水肿，系膜溶解；微动脉瘤形成。小动脉：可见血栓形成，内皮细胞肿胀或剥蚀，壁内纤维蛋白，破碎红细胞，内膜肿胀，肌细胞坏死。动脉：可见血栓形成，黏液样内膜肿胀，壁内纤维蛋白和破碎红细胞。4.2 慢性病变肾小球：光镜下可出现毛细血管壁双轨征，伴系膜插入；电镜下可见新生内皮下基底膜形成，导致内皮下疏松层增宽。小动脉:可见玻璃透明样物质沉积。动脉：可见内膜纤维样增厚分层，即洋葱皮样改变。5.临床表现aHS患儿具有TMA微血管溶血性