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2023吸入一氧化氮用于急性呼吸窘迫综合征亚型的原理和临床应用概述急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的疾病，其特征是弥漫性炎症性肺损伤。自2019年冠状病毒病（新冠肺炎）在全球范围内流行以来，ARDS最常见的病因是严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。新冠肺炎相关ARDS和与其他病因相关的ARDS也被定义为经典ARDS,其死亡率和发病率都很高。由于这些原因，迫切需要有效的治疗干预措施。其中，吸入型一氧化氮（iNO）自1993年以来一直在ARDS患者中进行研究，目前仍在研究中。在这篇综述中，我们旨在通过阐明经典型和新冠肺炎ARDS之间的相似性和差异，描述iNO治疗ARDS的生物学和药理学原理。此后，我们提出了iNO在两种类型的呼吸衰竭的临床实践中使用的可用证据。总的来说，iNO似乎是一种很有前途的药物，因为它可以改善ARDS中报道的通气/灌注不匹配、气体交换障碍和右心室衰竭。此外，在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的特殊情况下，iNO可作为病毒杀灭剂，预防肺部炎症和肺血管血栓形成。然而，目前关于iNO对预后影响的证据有限，临床研究尚未证明在ARDS中给予iNO有任何生存益处。关键词急性呼吸窘迫综合征，新冠肺炎，吸入一氧化氮，SARS-CoV-2病毒介绍急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种不同病因的、危及生命的急性、弥漫性和炎症性肺损伤，其特征是低氧血症和僵硬的肺。每100000人年中有86人患有ARDS入住重症监护邕ICU的患者中有10%-15%患有ARDSo根据疾病的严重程度，死亡率在35%到46%之间。目前，临床诊断是基于柏林定义的，包括急性呼吸窘迫综合征的急性发作、胸部X光检查或CT扫描，肺泡、间质水肿和低氧血症的发展不能完全用心力衰竭来解释。肺损伤开始时，肺组织学表现为弥漫性肺泡损伤，伴有间质水肿和炎症。将近一周后，肺泡细胞发生增殖；一些患者进入恢复期，而另一些患者则进入纤维化阶段。自2019年冠状病毒病（新冠肺炎）大流行对全球卫生保健系统提出挑战以来，冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染所致严重急性呼吸综合征已成为过去几年ARDS最常见的病因之一。降低新冠肺炎死亡率和发病率的迫切性极大地提高了临床研究的数量，并开发了新的临床试验来发现有效的治疗药物。在ARDS的潜在治疗药物中启1993年以来,吸入型一氧化氮iNO）一直在人类ARDS中进行研究。自那以后，iNO被用作ARDS危重患者的抢救疗法，用于那些对推荐的治疗方法（如保护性机械通气和俯卧位）反应有限的患者。在这篇综述中，我们旨在描述支持iNO在ARDS患者中使用的生物学和药理学原理。我们探讨了经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征之间的异同，这可能揭示了iNO治疗ARDS的潜力。止匕外，我们报告了迄今为止在经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者中使用iNO的临床证据。综述方法在Med1ine数据库中搜索截至2023年2月20日发表的关于ARDS患者使用iNO的临床研究。使用了医学主题词术语一氧化氮、呼吸窘迫综合征和新型冠状病毒肺炎，并考虑了包括根据柏林定义或欧美共识会议ARDS标准定义的ARDS在内的研究。只有两项纳入Cochrane荟萃分析的研究不符合这些标准。优先考虑随机对照试验(RCT)、荟萃分析和指南。当没有这些证据时，就考虑了观察性研究和病例系列。正在进行的临床试验是通过在c1inica1tria1s.gov上搜索确定的。一氧化氮作为药物名称输入JRDS作为疾病类别输入。随机对照试验优于其他研究设计。在有助于实现审查目标的情况下，纳入实验室研究。由于新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中iNO的证据主要局限于病例系列或小型观察研究，因此我们将研究范围扩大到与新冠肺炎患者服用iNO有关的研究，而不管呼吸衰竭的严重程度如何。我们还考虑了其他研究参考文献中包含的其他相关文章，但在我们的主要搜索中没有发现这些文章(即滚雪球)。NO的生物学和药理学NO是一种无色无味的气体，由组成型和诱导型NO合成酶在血管内皮细胞中氧化1-精氨酸和1-瓜氨酸内源性产生。NO扩散到血管平滑肌细胞并激活可溶性鸟苜环化酶，该酶催化环磷酸鸟甘（CGMP）的产生。随后，CGMP激活CGMP依赖性蛋白激酶，最终导致细胞内钙减少，从而减轻毛细血管前阻力小动脉的血管平滑肌张力。除了这种血管舒张作用外，NO还被证明可以减少血小板聚集、平滑肌细胞增殖和内皮白细胞结合。吸入时，NO迅速扩散到通气肺区域的肺血管平滑肌细胞中，并对肺血管系统产生血管舒张作用。这种血管舒张作用对通风区域的血管是选择性的，因为这种气体的半衰期很短，为2-6秒。事实上，NO是高度反应性的，它通过血红素部分清除或通过氧化为更稳定的二氧化氮和三氧化二氮而迅速失活，这两种物质缺乏血管舒张特性。目前，iNO仅被美国食品药品监督管理局批准用于治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）,剂量为20ppm,最长14天。然而，它被建议用于治疗各种其他疾病，如缺血/再灌注损伤、肺动脉高压、溶血诱导的血管收缩，34例与体外循环相关的肾功能衰竭，35例与经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征相关。经典ARDSiNO在经典ARDS中的基本原理ARDS是急性肺损伤的临床后果，其特征是以上皮和内皮损伤为特征的弥漫性肺泡损伤的组织学标志。后者激活凝血级联反应，形成肺毛细血管血栓，并进一步导致右心室后负荷增加。肺损伤破坏了肺气体交换，因为它导致通气/灌注（V/Q）不匹配。缺氧性肺血管系统收缩、高碳酸血症、酸中毒、溶血、血管升压药、体温过低、内皮功能障碍、血管血栓形成、气道塌陷和机械通气期间的过度充气（即气道压力大于毛细管灌注压力）都可能决定肺血管阻力的增加，这在高达25%的ARDS患者中可见。在ARDS的背景下，已经对全身血管舒张剂进行了研究。然而,如果给予全身性血管舒张剂，如NO供体（如硝普钠、硝酸盐、西地那非）或前列环素，则可能会对整个肺血管系统产生不加区分的血管舒张作用。通气和非通气肺区的血管系统都会扩张，通气灌注不匹配会增加，导致呼吸气体交换恶化。相反，iN0可能在ARDS的治疗中发挥作用，因为它决定了通气肺单位血管的选择性舒张从而改善V/Q失配。这种选择性效应是由于iN0的半衰期短。V/Q比的提高将与更好的气体交换有关。止匕外，肺血管舒张功能可能降低肺血管阻力并减少右心室的负荷。此外，iNO的快速失活不会影响全身血管系统，从而防止系统性低血压和随后的器官低灌注和缺血的风险。总的来说，iNO在经典ARDS中可能具有以下潜在的治疗特性：（1）通过将血流转移到通气的肺单位来增强V/Q匹配，从而由于选择性肺血管舒张作用而改善呼吸气体交换；（2）右心室的降负荷和预防其衰竭，因为肺血管舒张决定了肺动脉压（PAP）的降低，然后决定了右心室后负荷的降低；以及（3）由于抗血小板特性而维持未闭肺血管（图1AC）。图1:iNO特性在经典（左侧）和新冠肺炎（右侧）急性呼吸窘迫综合征中发挥作用。在经典的ARDS中,iNO发挥以下特性：（A）由于抗血小板特性而维持未闭肺血管；（B）由于选择性肺血管舒张作用，通过将血流转移到通气的肺单位来增强V/Q匹配，从而改善呼吸气体交换；（C）右心室负荷降低和预防其衰竭，因为肺血管舒张决定了PAP的减少，然后决定了右心室后负荷的减少。在新冠肺炎中，ARDS和经典ARDS-iNO中描述的特性具有以下特性：（D）在炎症诱导的内皮功能障碍（即eNOS功能障碍）存在的情况下，补充内源性NO的耗尽储存；（E）对新型冠状病毒的直接杀病毒活性；（F）免疫调节和减少肺部炎症，并由于抗炎特性预防新型冠状病毒引起的内皮功能障碍。iNO在经典ARDS中的临床应用1993年,Rossaint等人首次在ARDS患者中测试了iNO。考虑到ARDS的肺血管阻力增加和肺内左右分流的关键特征，作者认为iNO会降低PAP,而不会影响全身血液动力学。对10名连续的患者分别给予18和36PPm的iNO40分钟。他们证明，iNO显著降低了PAP从37+/-3降至30+-2mmHg(p=0.008),并将肺内分流从36%+-5%降至31%+-5%(p=0.028)o正如假设的那样，iNO不会改变系统动脉压，心输出量保持不变。此外，在NO给药期间，动脉氧分压与吸入氧分压的比值(Pao2FiO2)从152+/-15mmHg提高到199+/-23mmHg(p=0.008)o通过多重惰性气体消除技术对V/Q分布的分析显示，肺血流量从未通气的肺区域向通气区域重新分布，从而证实了吸入No期间通气灌注匹配的改善。iNO的作用还与系统性血管舒张剂前列环素的作用进行了比较。正如预期的那样，前列环素降低了PAP,但也恶化了肺内分流和气体交换。作者还对纳入研究的10名患者中的7名进行了iNO长期给药测试。iNO以5-20ppm的浓度给药，持续3-53天，持续30分钟/天，当PaO2FiO2升高到250mmHg以上而不吸入NO时停止给药。在间歇给药iNO期间，PAP降低，PaO2FiO2持续改善,而不影响全身血液动力学。后来，同一组研究表明，iNO可降低严重ARDS患者的PAP并改善右心室射血分数(RVEF)。事实上，iNO将平均PAP从33÷-2降低到28+/-1mmHg（p=0.008）,并将右心室射血分数从28%+-2%增力口至32%+-2%（p=0.005）。同样，Fierobe等人在同一年的一项独立研究中显示了iN0对严重ARDS患者的PAP和RVEF的有益作用。鉴于ARDS患者的肺血流动力学和呼吸气体交换的改善，在14项随机对照试验中测试了iN0,以检测这种治疗对死亡率的影响。这些随机对照试验已纳入1275名成人和儿童参与者的荟萃分析，其中654人接受了iNO。随机对照试验摘要见表1。iNO以5至80PPm的剂量给药，最长30天。分析显示，iNO对长期死亡率（定义为研究中测量的最长死亡率（28-90天）（相对风险RR1.04,95%置信区间CI0.9-1.19;12统计数据=0%）和28天死亡率（RR1.08z95%CI0.92-1.27;12统计学值=0%）均无显著益处。尽管研究人群根据ARDS严重程度（如中度和重度）进行了分类，但未观察到对死亡率的影响。关于生理参数，与对照组相比，iNO给药后24小时，PaO2FiO2增加15.91mmHg,iNO组第1天的平均PAP显著降低1.76mmHgo然而，从第2天到第4天，在生理参数上没有检测到差异。iNO治疗组无呼吸机天数无任何益处。因此，作者得出结论，没有足够的证据表明iNO可以治疗ARDSo止匕外，同样的荟萃分析发现，iNO组的肾功能衰竭在统计学上显著增加（RR1.59,95%CI1.17-2.16;12统计=0%）。由于iNO对死亡率和潜在有害影响的证据有限，美国胸科学会目前治疗ARDS的指南没有对iNO的使用提出任何建议。然而,吸入性血管舒张剂被强调为未来指南迭代中需要解决的问题。相反，英国重症监护医学院指南对在ARDS中使用iNO的建议很弱。然而，尽管iNO不是ARDS患者常规治疗的一部分，但iNO被认为是一种严重低氧血症的恢复策略。iNO在中重度ARDS患者中的使用率在全球范围内为1/10。ARDS是一种异质性临床疾病，可能影响具有不同临床特征和对肺损伤具有潜在不同免疫反应的患者。在Gebistorf等人的荟萃分析中，纳入的随机对照试验评估了iNO在ARDS患者总人群中的作用。然而，iNO是否会在存在（I）ARDS的不同病因中发挥作用；（2）性别；（3）患者合并症和器官功能障碍；（4）管理；或（5）监护限制尚未进行研究。ARDS和患者的特点可能会对iNO的潜在治疗效果产生不同的影响。尽管iNO未能证明在ARDS中对结果具有普遍的临床益处，但它仍可能在选定的患者亚组中发挥作用。目前ARDS的表型是基于相同定义下的不同临床和生物学特征，这