2023碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断治疗与防控指南解读.docx

2023碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断.治疗与防控指南解读一.CRGNB感染指南更新背景细菌耐药性(Antimicrobia1resistance,AMR)已经成为21世纪的主要公共卫生威胁之一。2023年，柳叶刀杂志发表的AMR全球负担的系统综述显示，2019年全球估计有4.95亿死亡病例与AMR相关，1.27亿死亡病例归因于AMR。其中，导致死亡最常见的6种AMR是：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌，约3570万死亡病例与AMR相关，92.9万死亡病例归因于AMRo碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，包括亚胺培南、美罗培南和比阿培南等，是治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌(GRGNB)是一个全球性的公共卫生问题，导致抗菌治疗选择有限且死亡率高，主要包括碳青霉烯类肠杆菌(CRE)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）三种类型。本指南包括CRGNB感染的诊断、治疗以及预防三个章节，共16个临床问题。本指南是严格遵循WHO推荐的标准流程制定的。指南编写组多学科专家确定16个PICo临床问题后（P是指patients研究对象，I是指intervention干预措施，C是指contro1对照，0是指OUtCOme研究结局），指南工作组查阅大量的文献，7位指南专家组成员组成核心小组，与指南工作组成员详细评估了研究证据，并通过视频讨论会，初步形成了推荐意见。推荐意见的初稿通过问卷投票的方式提交给了其他26名专家组成员，专家组在审阅了证据概况后对推荐意见的初稿进行投票。全体专家组成员以讨论（为主）和投票（辅助）相结合的方式，就推荐意见的方向和强度以及相关使用注意事项达成了共识。本指南也在国际指南协作网guide1inesinternationa1network（gin）注册。总结：指南制定过程及要点指南选题：临床关注的问题专家组多学科专家组成核心组工作组-1方法学专家区别于共识的内容临床研究证据整合团队推荐初步意见的形成全体专家投票.提建议通过德尔菲法修正推荐意见成文、发布、发表二、CRGNB的实验室检测1.CRGNB是否有必要开展最低抑菌浓度（MIC）测定？<临床问题1CRGNB是否有必要开展最低抑菌浓度（M1C）测定? 测定抗BB的：对于CRGNB感染的治疗药物如碳青有煨类、头抱他院阿堆巴坦、替加环素、多黏00素和磷有素等，尽可能测定M1C 测定方法：建议首选采用肉汤微员稀释法（brothmicrodi1ugn.BMD）、琼版幡释法或E“est方法 自动化药敝系统：测得的结果亦为MICfi,但每个抗醯药物测定的浓度危Bg较窄，一定程度影晌其临床应用价值（弱推荐,低质员证据）在不具箭采用肉汤微员稀惮法测定抗SS药何MICffi的医疗机构，可采用其他MIe测定方法可在MIC测定同时启动姓验性抗菌治疗，以避免延误SM套台行时机对于MIC8mg1的耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）,碳青霉烯类仍可用于CRE的治疗，但要注意：碳青霉烯类不单用治疗MIC>4mg1菌株的感染，4mg1菌株尽量避免单用；应与其他抗菌药联合应用，如多黏菌素、替加环素、氨基糖苗类；大剂量、延长输注时间（3-4小时）。因此，开展MIC检测有助于判断能否应用碳青霉烯类抗菌药进行治疗。2.是否有必要开展CRE分离株的碳青霉烯酶检测（包括表型和基因型检测）？临床问眶2.是否有必要开展CRE分离菌的碳青霉烯酶检测（包括表型和基因型检测）？推旗建议有条件的医疗机构，对CRE分商菌开展碳育凝燃W衰型或基因型的检测（弱推鼻,低依雄证据）.尤其在不施获得头抱他院阿维巴坦等新型B内降胺酶加制剂袋方制剂等抗的药物的药敏献结果时，更有必要.不具备开展碳育零燧的基因检测条件的医疗机构，建议采用碳肉雾堤醉盘型检测方法.一项研究表明在使用头泡他D定-阿维巴坦治疗肺部感染患者的过程中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2（KPC-2）转变为KPC-76,这导致细菌对头泡他咤-阿维巴坦耐药，对氨曲南-阿维巴坦敏感。因此，在治疗疗程中，应动态跟踪细菌的药物敏感性及碳青霉烯酶突变的可能【2】。3. CRGNB感染治疗是否需要开展联合药敏试验？临床问题3.CRGNB感染治疗是否需要开展联合药敏试验?联合药敏试验对于精准抗感染治疗方案的制定非常必要,尤凤当治疗CRGNB感染临床用药选择有限（如：常规药敏试蛉结果提示无可选治疗药物、单一抗踊药物疗效不佳）的情况下，建议开展联合药敏试验，以箫选合适的联合治疗方案（有条件推荐，低质般证据）. 联合药歌试验不是临床微生物室常规开展的检测项目，建议临床医生与实踪室充分沟通后,提出联合西敏试蛉申请 可根据所在医院的实睑条件，选择合适的联合为敏试验方法 首选艰盘法联合药敬试睑，次选纸用视去、MIC条交叉或堆白法联合药敏试验方法一项包括136项研究的系统综述显示，以多黏菌素和/或碳青霉烯类药物为基础的抗菌药物联合（联合替加环素、磷霉素、阿米卡星等）对CRAB、CRKPxCRPA具有良好的协同作用，明显增强杀菌活性并降低耐药菌的产生，提示联合药敏试验对于CRGNB感染临床抗菌方案的制定具有指导作用。三、CRGNB感染的抗菌药物治疗1多黏菌素联合用药对CRGNB感染的疗效是否优于多黏菌素单药治疗？临床问题4.多黏菌素联合用药对CRGNB感染的疗效是否优于多黏菌素单药治疗？ CRGNB感染患者在接受多贴IR索治疗时.椎日使用多以的索联合用时(强推存.中等质证IS) 多达as素治疗过程中应注'*功能监窝，有条件单位应进行血液治疗药粉浓度溢利： 尽SbH兔与风有耳蜀显怪的的物但括抗ABf5物联用. 多贴BB素类的剂量有多押表述方式,SiUBiEMmM.(CMS)I9IRM1Q4同龄表示万力aVMM9(U)卬*达倒*EU&(8MnMMrtMr.8A).CMHgMOf1tttt不制摄位).他”.iOOU80moMWMS33m0C8A.KK第610M万U.(ft*多昆EEIM2侬.多黏菌素联合用药可降低死亡率和治疗失败率。6项RCT研究(N=876例)比较了CMS联合用药和CMS单药治疗CRGNB感染的临床疗效,结果表明，相比于CMS单药治疗，每IoOo例接受联合用药的患者中可能会少14例患者死亡(RR0.97,95%CI0.84-1.13),可能会少74例患者病原清除失败(RR0.81,95%C10.67-0.98),可能会少119例患者治疗失败(RR0.82,95%CI0.72-0.93)o2.多黏菌素雾化吸入对CRGNB呼吸道感染是否提高疗效？临床问题5.多黏菌素雾化吸入对CRGNB呼吸道感染是否提高疗效? 对于CRGNB呼吸道感染的患老，建议在砂脉应用多黠函索的同时，使用多砧0B素穿化吸入治疗（弱推荐.低医员证檐）.实施陞议 临床疗效不理想时,可以考虑在多黠的素峥脉用药的同时给予嘉化投入，通常不单独应用多黠国索套化吸入治疗 目前国内尚无多砧的素吸入专用制剂，三构多防衡素林脉制剂都可用于雾化吸入，可以优先选择多独西素E甲横酸盐（CMS）高注意雾化吸入产生的以支气皆痉察为主的不良反应CMS静脉联合雾化吸入治疗减少患者死亡率、临床治疗失败率和病原清除失败率。在7项观察性研究（N=1177例）中，比较CMS雾化吸入联合静脉用药与CMS静脉单用治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）及医院获得性肺炎（HAP）感染的疗效。结果表明,与CMS静脉单用相比，每IOoo个接受CMS静脉联合雾化治疗的患者中可能会少50例病死（RR0.86,95%CI0.72-1.03）,少77例临床治疗失败（RR0.82,95%CI0.70-0.96）,少62例病原清除失败（RR0.84,95%CI0.69-1.03）。其中1项研究显示雾化吸入联合治疗组与单用静脉组的机械通气天数明显缩短（8天比12天，P=0.001）,联合治疗是临床治愈的独立预测因素。3 .头抱他咤-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶CRE感染的疗效是否优于其他抗菌方案？临床问题6.头抱他咤阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶CRE感染的疗效是否优于其他抗菌方案？推雷产丝38碳育有竭修（刨舌KPC和。XA<8,不包括OXA23）CRE感染的治疗，头抱他建阿堆巴坦可能优于其他抗的方案，建议使用头泡崛阿维巴坦（弱推荐,报低朋园证据）.建议用药前检利CRE的产前类型或头抱他Ig啊堆巴坦的为敏头抱他院-阿堆巴也用于对其敏感的CRE陌症感染,在药物可及的情况下由医患共同决策头抱他D定-阿维巴坦治疗降低病死率和临床治疗失败率。5项观察性研究（N=524例）比较了头抱他咤-阿维巴坦（CAZ/AVI）单独或联合用药与其他联合方案的疗效。感染类型包括血流感染和多部位感染（血流感染、肺部感染、尿路感染、腹腔感染等）。相比于其他抗菌治疗方案，每IOOO例接受CAZ/AVI治疗患者可能减少182例病死（RR0.55,95%CI0.42-0.72）,减少307例治疗失败（RR0.49,95%CI0.34-0.70）。一项前瞻性、多中心、观察性研究提示，对于产KPC酶CRE感染，CAZ/AVI的治疗预后优于黏菌素。患者初始接受CAZ/AVI（N=38）或黏菌素（N=99）治疗。使用意向性治疗分析功效、安全性和效益风险。结果表明，开始治疗后第30天，CAZ/AVI组的患者死亡率显著低于黏菌素组。4 .头抱他咤-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE的疗效是否优于其他治疗方案？临床问S7.头抱他喔阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属SiCRE的疗效是否优于其他治疗方案？对产金IWWCRE感染，建议使用头抱他院阿堆巴坦联合氨曲南抗的治疗(弱推存，极低质或证据).在决定使用头抱他嚏啊堆巴坦治疗前，建议有条件的实验宜测定CRE的产酶类型.相比其他治疗方案，头抱他碇-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶-内酰胺酶肠杆菌所致血流感染具有良好预后。一项观察性研究分析了102例由产生金属-内酰胺酶的肠杆菌引起的血流感染患者，52例患者接受头抱他咤-阿维巴坦联合氨曲南治疗，50例患者接受其他药物联合治疗，主要是多黏菌素或四环素药物治疗(黏菌素、替加环素、磷霉素、庆大霉素、美罗培南)。头抱他咤-阿维巴坦/氨曲南组的30天死亡率为19%,其他抗生素组为44%P=0.007)o头抱他咤-阿维巴坦/氨曲南与较低的14天临床失败(HR0.30,95%CI0.14-0.65)和较低的住院时间(HR0.49,95%CI0.30-0.82)相关。5 .替加环素为基础的联合抗菌治疗方案CRAB肺部感染的疗效及安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？临床问题8.替加环素为基础的联合抗菌方案治疗CRAB肺部感染的疗效及安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？对于CRAB引起的肺部感染，建议根据患者的情况可以选择替加环素为基础或者多黏苗素为基地的联合抗的治疗方案(弱推荐，极低质员证据)对于CRAB肺部感染，以替加环素为蜃础或以多粘的素为基础的联合治疗方案各有优缺点，建议根据患者临床情况确定合适的治疗方案.建议在用药前测定CRAB对替加环素的MICffi,有研究显示MIC42mg1时由加环素治疗成功率较高.肾功能不全患者需权衡利弊使用多钻的素，肝功能不全患者谩慎使用替加环素.相比于CMS为基础的联合治疗，接受替加环素为基础的联合治疗可能增加病死率和治疗失败率，降低肾毒性。7项回顾性观察性研究(N=745)探讨替加环素为基础的联合治疗方案相对于CM