2023年Alport综合征诊治专家共识最全版.docx

2023年A1port综合征诊治专家共识(最全版)摘要2018年推出的A1port综合征诊断和治疗专家推荐意见极大地推动了我国AIPOrt综合征的规范化诊治。近年该病相关研究进展迅速，为A1port综合征的临床实践提供了新的见解。为此，A1port综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家，结合国内外最新研究进展，对2018版推荐意见进行修订，新增基因检测与变异解读相关内容，细化诊断、治疗及随访管理策略，为A1POrt综合征的临床诊治提供指导。AIPOrt综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征,部分患者合并感音神经性耳聋(sensorineura1hearing1oss,SNH1),眼部病变等肾外表现的综合征1】。该病是由编码IV型胶原345链的CO14A3.CO14A4和CO14A5基因突变导致，根据不同遗传方式分为X连锁A1port综合征(X-IinkedA1portsyndrome,X1AS)、常染色体隐性A1POrt综合征(autosoma1recessiveA1portsyndrome,ARAS)、常染色体显性A1port综合征(autosoma1dominantA1portsyndrome,ADAS)和近年提出的双基因A1port综合征(digenicA1portsyndrome)"-5。不同遗传方式的A1Port综合征存在基因型和表型的异质性,但绝大多数A1port综合征患者会进展至终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD),是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一16-8。2018年中华肾脏病杂志发表了A1port综合征诊断和治疗专家推荐意见19,对该病的诊治起到了积极的指导作用。近年来随着对罕见病的重视及基因检测技术的进步和广泛应用，在A1port综合征诊断和治疗方面有大量研究和报道。因此，A1port综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家在2018年专家意见的基础上，汇总分析国内外新的研究证据,并经深入讨论后撰写形成A1port综合征诊治专家共识（2023版）（以下简称本共识），旨在提高广大临床医师，尤其是肾脏专科医师包括儿童肾脏科医师对A1port综合征的认识，为A1port综合征的临床诊治提供参考。本共识参考国际A1POrt综合征相关指南、专家共识、临床实践推荐建议及会议报告，检索了PubMedxEmbaseOvidxWebofScience.Cochrane1ibrary.中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库，检索词为A1PortsyndromeA1port综合征及与之相关的诊断、检测、治疗和评估等内容的关键词。证据和推荐意见的评价方法参照推荐分级的评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment,Deve1opmentandEva1uation,GRADE）分级系统所采用的证据质量以及推荐强度分级11。1推荐强度分级定义如下：强推荐使用：确信干预措施利大于弊，在后文中使用推荐进行描述；弱推荐使用：干预措施可能利大于弊，在后文中使用建议或考虑进行描述；弱推荐反对使用：干预措施可能弊大于利或者利弊不明确，在后文中使用不建议进行描述；强推荐反对使用：确信干预措施弊大于利，在后文中使用不推荐进行描述。同时，因A1Port综合征为罕见病，部分关键临床问题可能尚缺乏高质量研究证据支持，则在综合考虑专家组临床经验、我国国情及诊疗现状、国内外现有指南、患者受益与风险等因素后形成专家共识。一、遗传方式及致病基因根据患者所携带致病性变异的基因不同,A1port综合征包括X1ASxARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因A1port综合征4种类型。()X1ASX1AS由CO14A5基因致病性变异所致，为最常见的遗传方式,其中男性患者进展为ESKD的风险可高达100%,且进展为ESKD和出现肾外表现的年龄与CO14A5基因型相关；女性患者进展为ESKD的风险约为25%,且随年龄增长进展为ESKD的风险增加，疾病进展的危险因素包括儿童期肉眼血尿史、进行性加重的蛋白尿以及SNH1I11-121极少数X1AS患者存在累及CO14A5基因5,末端至相邻的CO14A6基因2号内含子的大片段缺失，患者临床表现可合并平滑肌瘤【13】。（二）ARASARAS由CO14A3或CO14A4基因纯合或复合杂合致病性变异所致,预后与X1AS男性患者相似,100%的患者均进展为ESKD,且临床表现严重程度与基因型相关14。（）ADASADAS由CO14A3或CO14A4基因杂合致病性变异所致。相较于X1AS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年龄晚，临床症状进展慢。但具有CO14A3或CO14A4杂合致病性变异患者并非总是处于良性病程，其疾病进展的危险因素包括蛋白尿、SNH1ESKD家族史、肾活检表现为局灶节段肾小球硬化（foca1segmenta1g1omeru1osc1erosiszFSGS）及肾小球基底膜g1omeru1arbasementmembrane,GBM）弥漫性增厚分层等，出现上述危险因素的ADAS患者进展为ESKD的风险约为20%14。（四）双基因AIPort综合征双基因A1port综合征是指患者同时具有CO14A3.CO14A4和CO14A5基因中两个基因的致病性变异。就同时具有杂合CO14A3和CO14A4基因致病性变异的患者而言，当这两个基因变异位于不同染色体（反式遗传）时，其临床特征与系谱图常与ARAS患者相似，进展为ESKD的风险为100%;当CO14A3和CO14A4基因变异位于同一条染色体（顺式遗传）时,其临床特征与系谱图则与ADAS患者相似，进展为ESKD的风险为20%o部分患者还可同时具有CO14A5与CO14A3或CO14A4基因致病性变异，其遗传特征通常不符合孟德尔遗传，受影响男性患者将有100%风险进展为ESKD【14。不同遗传方式的临床特征见表115-6,15-23。表1AIPon除合征不同遗传方式的致病星因、临床特征及债后情况遗传方式致病联因临床待证St号令面尿塞白尿听力损失眼部病变XI.SWrtCO1<ASM因半合子变身儿foo出现统Nj以6M.几乎所价32%-83%-6%-35%t,s,r50%在25岁前进嫌为沙N).妁90在40岁前进收RESKD"X1AS女HC0UA5触因杂介交升>90%出现嶙妁70%"小”6%28%,s,2%-15%u",几乎所有患者住却岁前均保留件功能.16«/165岁前进展为卜NIJ>”ARASCO14A3或COb4A4m纯合或纪介次合变并i(m出现惟FrtW7ir几乎所有”约60%,约6(用5(K在225岁前进暇为ESKD'ADASCOI4A3fKC<)MA4ttM杂合变异约夕次出现能FIuR(S约70%”小<yatt<5%,u2f5(明在67岁前进展为ESKD2'1*ct标令征C3443缕因变弹合并COUN获火变讣一约70%'约3(Mt'<5»'50%在S4岁前进解为KSKD'C34A5SE因变蚌合并COU3*COM4睛闪变讣男性:100%出俄道卜,尿男性:为90%女性:妁6Oa'男性:约60喋女性:为201,男性:为50%女性：均1(次,男性：50%在25岁IW进收为ESXD女性:100,出现境下也以,女性:妁1须在45岁前进展为ESKD'注：XUS为X连缺AIMW1综合征;ARAS为常染色体除性Agn综介性；ADAS为拿染色体状性1>rt标6/：ESKD为终木用Tt1H病;-表示目前&乏相关研究It抠二、临床病理表现(-)临床表现A1port综合征患者临床表现常具有异质性，从孤立性血尿或血尿伴蛋白尿，到进行性肾功能减退伴或不伴有肾外表现。在不接受治疗的情况下，X1AS男性患者及ARAS患者均会从镜下血尿发展为微量白蛋白尿，并逐步进展为显性蛋白尿。蛋白尿的出现标志着肾脏损伤进一步加剧，最终导致ESKDoSNH1和眼部病变可于儿童期或青春前期出现【6，24】。而在X1AS女性患者及ADAS患者中，进展为ESKD的年龄可延迟至成年晚期，SNH1发病年龄也较晚，且很少出现眼部受累12,18,23。1 .血尿：血尿是A1port综合征患者最常见的临床表现，为肾小球源性，在各种遗传型中均可出现。X1AS男性患者和ARAS患者几乎100%存在镜下血尿,90%以上的X1AS女性患者存在镜下血尿12.181此外，62%的X1AS男性患者和66%的ARAS患者也可出现发作性肉眼血尿6,15-17,20。2 .蛋白尿：几乎所有X1AS男性患者及ARAS患者均会出现蛋白尿【6，B""”,且随年龄增长表现为持续性蛋白尿，甚至发展为肾病范围蛋白尿。蛋白尿在X1AS女性患者及ADAS患者中也较为常见【12"-19,22-23O3 .肾功能减退：X1AS男性患者肾脏预后极差，几乎所有X1AS男性患者均会在不同时期出现进行性肾功能减退，最终发展至ESKDo约90%的X1AS男性患者将在40岁之前进展至ESKD,且进展为ESKD的速度与CO14A5基因的变异类型有关【6。而在X1AS女性患者中，16%将在65岁前进展为ESKD19。对于ARAS患者,进展为ESKD的中位年龄为22.5岁8。ADAS患者临床表现相对较轻，但仍存在肾衰竭风险，有蛋白尿的患者中约39%最终需要肾脏替代治疗，进展为ESKD的中位年龄为67岁【22】。4 .听力障碍：A1Port综合征患者听力障碍表现为SNH1,发生于耳蜗部位，最初仅累及高频区，故难以察觉，需进行纯音测听才可发现。听力损失呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音域，甚至影响日常对话交流25。X1AS男性患者发生SNH1较女性多，且发病年龄也较早【。5 .眼部病变：对A1port综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变【26-28其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见，需要用视网膜摄像的方法观察，病变通常不影响视力，但随肾功能减退而进展；前圆锥形晶状体需借助眼科裂隙灯检查，可表现为进行性近视度数加深，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔【29-31。6 .其他：弥漫性平滑肌瘤病是A1port综合征少见的临床表现，胃食管、气管和女性生殖道(如阴蒂、大阴唇及子宫)为常见受累部位，并伴随相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等32。此表现见于累及CO14A5基因5'末端及邻近CO14A6基因2号内含子的大片段缺失【13。此外,部分A1port综合征患者尚伴有血管和心脏异常，如青春期颅内动脉瘤，主动脉异常包括扩张、夹层或动脉瘤，二尖瓣脱垂和室间隔畸形等，可能与IV型胶原网络缺陷导致血管基底膜结构不稳定有关33。AMME综合征A1portsyndrome(A)smenta1retardation(M)、midfacehypop1asia(M)、e11iptocytosis(E)则是一种包含CO14A5基因在内的多个基因缺失所致的综合征，主要表现为A1Port综合征、智力低下、中面部发育不良及椭圆形红细胞增多症【34，目前少有报道。(二)家族史家族史对于A1port综合征的确诊、患者预后评估及患病家系遗传咨询十分重要。判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图(建议绘制三代及以