2023胰腺癌精准靶向治疗及免疫治疗进展汇总完整版.docx

2023胰腺癌精准靶向治疗及免疫治疗进展汇总（完整版）一一胰腺癌特征及流行病学胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%o2023年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有癌王之称。疾病特点I胰腺癌的免疫抑制微环境导致药物治疗进展缓慢E1腺癌的免疫抑制特性6U8:癌的EI愿癌研究中免疫治疗策略92MMMMMKRAsSe1与多料株mdm.pd-ii；目前UM*PDACif1MgtInBOTM邨向MHCT分子,从而M落体及非特异性免发治疗.WKSS.过缰性（1ffPDACff1ea含葡毗例的CN1可阻止酶作用以及Are的抗原呈送；以朋肿!因子谕疗等；.n>AC1HKgmaRmfiMm并划她侬肿f1跋生加免®ME.正田S行的剜S幅廉试验，多为姐合疗法.胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。胰腺癌基因突变研究几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测序（NGS研究表明KRASJP53.CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低于10%其中包括染色质修饰基因（如AR1D1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PA1B2而其他癌基因（BRAFxMYC.FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法,对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。2023.V2NCCN胰腺癌指南一一本文以NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2）及靶向治疗药物进展，细数目前胰腺癌领域已有的研究进展。HNationa1ComprehensiveCancerNetwork"NCCNC1inica1PracticeGuide1inesinOnco1ogy(NCCNGuide1ines0)PancreaticAdenocarcinomaVersion2.2023December6,2023NCCN.orgNCCNGuide1inesforPatients*avai1ab1eatwww.nccn.org/patientsContinue靶向治疗药物进展一一BRAFV600E突变、RET基因融合突变NCCN胰腺癌临床实践指南(2023.V2)系统治疗药物更新主要有两点：在转移性胰腺癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗方案(GoodPS和PoorPS)在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼(Se1percatinib)NCCNGuide1inesWrsion22023H,Pmcreat1cAdenocarcinomaFRMicrtBSorSYBTE1CTM1UFYorBRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少，所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。靶向治疗药物进展PARP抑制剂N(XM1riMMMM0HIMtu1Cf1EfeId1DHf1MMKO制黑NCCNGuide1inesVersion22)22PancreaticAdenocarc1nomart1W<X1RrincipvcsofsrsttnocTHtRAKMaeMSC0<MM<3n*r4ry)vtRta6。Mw*om«MMmmH4-4mon1M9tc*m1hvv»«y“m*Mnc*Itaf49UmIuIMCwtatnCIrctanatMKm近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂在胰腺癌领域也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%7%,但有所突破已实属不易。奥拉帕利(O1aparib)和芦卡帕尼(BCaParib)在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检蛰点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下：-PARPi联合ICIs研究试验解读一一试验设计入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的粕类药物治疗后并未进展,即没有粕耐药。按照1:1分组,分别接受尼拉帕利200mgdaycyc1e,伊匹木单抗3mgkgIV4cyc1e,cyc1e=21day(N=45);尼拉帕利200mgdaycyc1e,纳武利尤单抗480mgIV/cyc1e,cyc1e=28day(N=45)o治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。Fjgure1rTriaJprofi1e研究设计结果在2018年2月7日至202310月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivo1umab组（n=46）或尼拉帕利+ipi1imumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗二44;尼拉帕利+伊普利单抗=40）o中位随访时间为23.0个月（IQR15.0-31.5）o尼拉帕利加nivo1umab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3-32.9;p=0.0002,而无效假设为44%）;尼拉帕利加ipi1imumab组中,6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9;p=0.045）°尼拉帕利加nivo1umab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipi1imumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。尼拉帕利加niv。IUmab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例8%患者中）、贫血（2例4%）和血小板减少症（2例4%）,而在尼拉帕利加ipi1imumab组：疲劳（6例14%）,贫血（5例11%）,高血压（4例9）o没有治疗相关死亡。7)2uo2"16o工Numberatrisk(numbercensored)NtfA>ribp1usnivo1umbNumbcratrisk(numbercensored)Niraparibp1usnivo1umabTimesinceradfntion(momm)3519107530(4)(6)(10)(W)(H)(12)(MNumbera<risk(numbercensored)Niraparibp1ipi1muubNumberatrnk(numbercensored)Niraparibp1usipikmumabFigure2:KapUn-Meierestimatesofprogression-freesufv1va1rdovera11surviva1Progression-freeSUCViVa1(centra11yassessed)intheniraparibp1usnivo1umabgroup(A)andinthenirapahbPiUSipiimumabgroup(B).Overa11surviva1intheniraparibp1usnivotumabgroup(C)andniraparibp1usipi1imumabgroup(D)JPrirnMyefficacyPoPUUtionPatientswithoutpath09enkPaticntswithoutanyDDRBRCA1.MCAZOrPAIB2v>rinVirUnts6-monthprogression-frc«swvirjiObectvrerepcncMedunMedianwfaMedunMedun<er1MedUnMedianreraNnto9rsi<xveeMvviva1SUfYVV4mon<htpro9mti0r>freesurviva1tu<v'X.monthspro9TMSxxvfreesurviva1RfYiVHmonthsmonthsmonthsmonthsNirapAribPiUtnvo*umabPitienb444444V373232Owtcome20标(&二329上k00002r44%77%(1÷1>5)19(1÷23)132(S>1-167)19(1-8-W)12(81-17)132(612G3)Niraparibp1usipi1imumabPatients404040333330300utcom596(44374):p-0045vs44%154%(59-305)81(S÷1O6)V3(128-219)7*6(40-111)V3(125-222)74(2-U3)ISO(43-257)DM2ATO%(9S%O).<xmedkm(95statedDDfUDNADU9*RepairePatienttwithwguabUdKcwon1yTaHr2:EfBocydxuina11NtientSandinthosewithoutPIthogenicvariantsinDNAdama9erepairgenes有效性数据创新点相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。靶向治疗药物进展一一KRASG12C抑制剂Sotorasib在胰腺癌领域的探索一RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS,其中，KRAS突变最为常见，大约占85%o数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变,根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌，3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRASpG12C突变（V1%）。O10Preva1enceofmutations(%)PancreaticcancerAppendicea1cancerSma11bowe1