2023肿瘤代谢重编程与放射治疗敏感性关系的研究进展全文.docx

2023肿瘤代谢重编程与放射治疗敏感性关系的研究进展(全文)代谢重编程是肿瘤的重要特征之一1。细胞为了满足能量需求,通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制,称为代谢重编程。代谢可塑性对细胞的存活至关重要,它使细胞能够适应不断变化的营养需求及环境条件。与正常细胞相比,肿瘤细胞存在着大量的代谢异质性,并通过代谢重编程满足其对快速增殖、生长和扩散的需求,肿瘤从癌前病变发展至局部浸润,尤其是出现转移和治疗抵抗,其代谢表型及代谢依赖性都会发生改变2(图1)。放射治疗(radiotherapy,RT)是目前恶性肿瘤治疗的重要方法之一。电离辐射可以直接导致肿瘤细胞DNA链断裂,也可以作用于水分子,释放活性氧(reactiveoxygenSPeCieS,ROS),间接对肿瘤细胞造成损伤。然而,肿瘤细胞的辐射抗性一直是限制治疗疗效和导致复发的主要原因,严重地影响了患者的生存和预后,因此,探索RT抵抗机制以及提高RT敏感性一直是近年来研究的热点。辐射抗性涉及的主要因素包括DNA损伤修复、细胞周期停滞、肿瘤微环境的变化、自噬以及肿瘤代谢等3-6。本文概述了近年来与肿瘤RT敏感性相关的代谢通路改变以及相关治疗策略包括葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢、脂代谢和一碳代谢,以望在临床中能够通过靶向代谢的方式提高RT的敏感性。mI”重*MW4*<求改欠1葡萄糖代谢与放射治疗敏感性Warburg效应,即有氧糖酵解,是肿瘤细胞发生葡萄糖代谢重编程最为突出的例子。正常细胞中，葡萄糖被葡萄糖转运蛋白(recombinantg1ucosetransporter,G1UT)运输至细胞内,在胞质中通过糖酵解途径分解成丙酮酸,在有氧条件下,丙酮酸被运送至线粒体,经三竣酸循环(tricarbOXy1iCacidcyc1ezTCA循环)产生大量ATP,而在无氧条件下,丙酮酸继续在胞质内转化生成乳酸和少量ATPo在肿瘤细胞中,即使在氧气充足和线粒体功能完整的条件下,肿瘤细胞也主要通过糖酵解途径供能并释放大量乳酸7。肿瘤细胞并没有选择ATP产量更高的氧化磷酸化(OXidatiVePhoSPhOryIatiOn,。XPHOS),而是摄取更多的葡萄糖通过有氧糖酵解的途径供能。对于这种现象有很多的解释,有氧糖酵解途径可以积累大量的中间代谢产物被应用在TCA循环、戊糖-磷酸途径(pentosephosphatePathWay,PPP)和脂肪酸(fattyacids,FA)合成等多种代谢途径中,为肿瘤细胞的生物合成及灵活的代谢方式转换提供了丰富的物质基础8,同时,高葡萄糖消耗和乳酸堆积维持了缺氧的酸性肿瘤微环境,有利于肿瘤细胞的血管生成、侵袭转移和治疗抵抗9-10,而乳酸也可以影响肿瘤微环境中效应T细胞的增殖和功能,保护对效应T细胞有抑制作用的调节性T细胞(reguIatoryTCe11S,Treg),从而帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视11(图2)。国2龄榻跑代谢重0村便：*的代件-M)¼1*ftGirr.e3>i4-g>X荏霰门*i.i>d，-kaMw.*t*He9ft1>Imt*4MMNMirU*trn<w<MrpMMr.<Xf1t二K传ISetnt；乙U)A.mmnmr'.1，Ntnreft»ri14radrvRf*MHi-Mkf4ttMtMf1B*v(QTV.MmFtrM1u1r.：MidU.*wt<<hI.*<i*S.IRf1t1t体率IfcIARS.肿瘤细胞的有氧糖酵解途径造成了高乳酸和缺氧的肿瘤微环境,同时也降低了局部的辐射敏感性12-13,PI3KAKT等糖代谢相关通路的激活以及缺氧诱导因子(hypoxia-inducib1efaCtor-I,HIF-1)的表达,也可以影响肿瘤细胞的辐射抗性14-15,同时,PPP等糖代谢途径的激活,有利于烟酰胺腺瞟岭磷酸二核苗酸(nicotinamideadeninedinuc1eotidePhOSPhate,NADPH)等抗氧化分子的积累,保护肿瘤细胞免受ROS的损伤16。对糖代谢关键酶、关键信号通路、HIF-1等进行干预,已被证实可以调节和逆转葡萄糖代谢过程提高RT敏感性。研究显示,G1UT1的过表达使乳腺癌细胞辐射抵抗,而敲低则使其对辐射敏感,应用G1UT1抑制剂可以使抗辐射的癌细胞对辐射重新敏感17o2-脱氧葡萄糖(2-deoXygIUCose,2-DG)是一种葡萄糖类似物,2-DG介导的糖酵解下调降低了细胞的生长和抗辐射细胞的增殖才是高了RT的敏感性18-20。ShenH等21在接受RT后的胶质母细胞瘤中观察到了糖酵解升高，HIF-1及丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvatedehydrogenasekinase1,PDK1)的上调,PDK抑制剂二氯乙酸,可以增强线粒体活性来改变肿瘤代谢,迫使糖酵解肿瘤细胞进入氧化磷酸化,诱导胶质母细胞瘤细胞周期在G2-M期停滞,降低线粒体储备能力,增加胶质母细胞瘤细胞的氧化应激和DNA损伤,使其对RT增敏。目前,以肿瘤代谢为靶点的多项临床前研究均显示出很好的治疗效果,多种药物也已经被开发用于临床治疗,目前多处于临床试验阶段。AZD3965是单竣酸转运蛋白1(medium-chaintrig1ycerides1zMCT1)f1<)选择性抑制剂,肿瘤细胞通过MCT1将乳酸转运出细胞外,造成高乳酸的肿瘤微环境,抑制MCT1可以抑制乳酸外排从而减弱糖酵解,MCT1小分子抑制剂AZD3965已被证实能够有效抑制黑色素瘤的转移22。异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)是TCA循环的关键酶,促进了淋巴瘤、胶质瘤等多种肿瘤的发展23,靶向IDH1的ivosidenib和靶向IDH2的恩西地平目前已被美国批准上市,用于胆管癌、急性髓系白血病的治疗,患者取得了良好的生存获益24-25,AG-881等其他药物也正在开展针对胶质瘤的临床试验。2谷氨酰胺代谢与放射治疗敏感性TCA循环是机体细胞重要的代谢中枢,对于ATP的生成和许多生物合成途径中前体的供应是必不可少的。因为肿瘤细胞的有氧糖酵解,由葡萄糖代谢来源的TCA循环有限,许多肿瘤细胞表现出对其他营养物质的依赖性增加,谷氨酰胺是其中最重要的营养素,有些肿瘤甚至会产生谷氨酰胺成瘾,剥夺谷氨酰胺会导致细胞生长停滞乃至死亡26。谷氨酰胺是血液和肌肉中最丰富的循环氨基酸,进入胞浆可以转化-酮戊二酸(-ketOgIUtarate,-KG),作为回补底物参与到TCA循环中。谷氨酰胺代谢也可以为其他生物大分子如核甘酸、脂肪酸、蛋白质等提供必需的生物合成前体。谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起着重要的作用,大量的癌基因激活和抑癌基因缺失(例如,MYC、KRAS、HER2、P53、mT0R.NRF2、TGFB等)均被发现可以影响谷氨酰胺代谢及其效应途径27。辐射主要通过诱导DNA损伤，尤其是DNA双链断裂(doub1estrandbreak,DSB),来杀死肿瘤细胞。通常情况下,DSB本身并不致命,但细胞无法修复辐射后的DSB会导致细胞死亡,因此,DNA修复能力是影响细胞辐射反应的重要因素之一,辐射下的肿瘤细胞通过增强核甘酸等生物大分子的合成来促进DNA修复,谷氨酰胺能够提供瞟吟和嚓咤核首酸合成所需的氮,是核苗酸从头合成的重要前体。ShujunF等28研究结果显示,抗辐射的鼻咽癌细胞中糖酵解及谷氨酰胺分解代谢降低,而谷氨酰胺合成代谢增强,RNA测序结果显示,在所有调节葡萄糖和谷氨酰胺代谢的关键酶中,谷氨酰胺合成酶(g1utamineSynthetaSe,GS)在辐射抵抗细胞中过表达最多,而敲除GS会延迟DNA损伤修复、削弱核甘酸代谢、增强体内和体外的辐射敏感性。多项研究也得出了类似的结论,高GS活性通过调节核苜酸代谢、G2/M恢复和DNA修复参与癌细胞的辐射抗性,而谷氨酰胺剥夺或谷氨酰胺酶抑制可显著促进辐射诱导的细胞凋亡,提高辐射的敏感性29-31体外和异种移植肺癌模型也显示,使用谷氨酰胺酶抑制剂治疗后,放射敏感性增加了近30%32o谷氨酰胺代谢除了为细胞生长提供基础物质外,还在维持细胞氧化还原稳态中起着关键作用,MukhaA等33发现谷氨酰胺代谢是前列腺癌抗辐射的关键调节因子,谷氨酰胺衍生的"KG对谷胱甘肽产生和ROS清除很重要才卬制谷氨酰胺代谢会导致应激反应的诱导、DNA链断裂的积累以及电离辐射敏感性的增加。目前,谷氨酰胺酶抑制剂CB-839已经进入了期临床试验,是非常有潜力的靶向代谢药物,同时，其与PD-1单抗、聚腺甘酸二磷酸核糖转移酶po1y(ADP-riboSe)PoIymeraSe,PARP抑制剂以及RT联用的多项临床试验也正在开展。3脂代谢与放射治疗敏感性脂质代谢异常是恶性肿瘤最突出的代谢变化之一。肿瘤细胞可以通过脂质代谢获得增殖和转移所需的能量和膜成分,有助于肿瘤的形成和快速生长34。越来越多的研究显示,许多肿瘤中均存在着脂质代谢的重编程,有些肿瘤甚至可以将其作为细胞供能的主要代谢类型35。脂肪酸是各类脂质的重要组成成分,在细胞中发挥着不可替代的作用。脂肪酸可以通过外源性摄取,也可以通过利用乙酰辅酶A内源性合成(从头合成),正常情况下,细胞主要从食物中摄取脂肪酸,从头合成的脂肪酸占比很小,但在肿瘤细胞中从头合成的脂肪酸明显增加,用于生物膜合成、能量储存等,同时,线粒体脂肪酸氧化(fattyacidOXidation,FAO)增强36,以满足肿瘤细胞快速增殖的需要。近年来,多项研究显示,肿瘤细胞在应激状态下显示出灵活的代谢转换,导致耐药或辐射抵抗,而限制这一过程可以逆转抗性,抑制肿瘤的进展。RT抵抗多形性胶质母细胞瘤(g1iob1astOmamu1tiforme,GBM)内发生了由糖酵解向FAO的能量代谢转换,这种代谢模式能够增加GBM细胞自身的RT抗性同时能够通过柠檬酸-乙酰辅酶A-NF-KB轴促进CD47表达加制巨噬细胞吞噬水平,进而营造免疫逃逸的微环境,体内实验证明双阻断FAO和CD47能够有效抑制GBM放疗后的复发37。抗辐射的肝细胞癌对葡萄糖的依赖性增加,通过代谢流质谱分析,葡萄糖并没有进入主流糖酵解途径,而是进入了心磷脂的合成代谢,心'磷脂的积累延缓了细胞色素C的释放从而抑制RT诱导的细胞凋亡,获得辐射抗性和生存优势,这种代谢转换由mT0RC1HIF-1cSREBP1信号通路调控,通过抑制该通路可产生强烈的RT增敏作用38。目前,许多脂代谢相关靶点和抑制剂都处于临床前或临床研究阶段,相信会有越来越多的脂代谢靶向药物进入临床,为脂代谢相关疾病和肿瘤的治疗提供更多的选择39。4一碳代谢与放射治疗敏感性含有一个碳原子的有机基团称为一碳单位,包括甲基、甲烯基、甲焕基、甲酰基等,一碳代谢是一碳单位在生物体内生成、转化和利用的过程。一碳单位的生成主要来源于氨基酸的分解代谢,包括丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、胆碱等。肿瘤细胞的一碳单位主要来源于丝氨酸和甘氨酸,一些肿瘤高度依赖丝氨酸/甘氨酸的摄取来支持癌细胞的增殖,在动物模型中,丝氨酸和甘氨酸的饮食剥夺也可以延迟肿瘤的进展40。一碳代谢可以通过叶酸和甲硫氨酸两个循环被细胞利用,代谢途径包括转甲基化、转硫化、转氨化和核苜酸合成。转甲基化将甲基基团从S-腺苗甲硫氨酸(S-adenosy1methionine,SAM)转移到各种生物分子,如DNA、RNA、蛋白质和脂类;在转硫化途径中,来自甲硫氨酸循环的同型半胱氨酸为胱硫氨酸的形成提供了硫，胱硫氨酸转化为半胱氨酸,随后转化为一种氧化还原稳态所需的主要抗氧化剂谷胱甘肽;核苗酸合成也需要一碳代谢,因为甲基化形式的叶酸在口密咤和瞟吟的从头