2023结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗相关预测性标志物的研究进展全文.docx

2023结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗相关预测性标志物的研究进展(全文)摘要以免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)为代表的免疫疗法开辟了肿瘤治疗的新纪元。目前ICIs已经广泛应用于晚期转移性结直肠癌患者的治疗。预测性标志物是精确筛选可从ICIs治疗中受益的患者群体的重要工具。本文回顾并总结了目前ICIs治疗结直肠癌重要的预测性标志物及其研究现状，包括错配修复缺陷及微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷、DNA聚合酶e/DNA聚合酶1以及PD-11表达等。通过了解这些标志物对于结直肠癌ICIs治疗的响应及患者预后的预测价值，有助于指导临床医生筛选潜在获益人群，提高治疗效率，实现精准化治疗。4J上1刖三结直肠癌是目前全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，已成为严重威胁中国人民健康的重大疾病口。转移性结直肠癌(metastaticco1orecta1cancer1mCRC)是临床治疗的重点和难点。随着手术技术的进步、新药物和新理念的涌现，mCRC患者预后逐渐得以改善，但疗效仍不尽如人意2。近年来，免疫治疗通过重新激活宿主免疫系统对恶性细胞的杀伤能力在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成绩。其中，以靶向程序性细胞死亡蛋白-I(Programmeddeathprotein1,PD-1)、程序性细胞死亡配体1(programmeddeath-1igand1zPD-11)以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT1ymphocyte-associatedantigen4,CT1A4)等为代表的免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)在mCRC的治疗中已显示出持久的益处,并且显著改善患者预后3。然而，目前ICIs在mCRC患者的治疗中效果有限，仅被批准用于DNA错配修复缺陷及高度微卫星不稳定(deficientmismatchrepair/microsate11iteinstabi1ity-highzdMMR/MSI-H)的mCRC患者4-5,对于绝大多数无DNA错配修复缺陷及低度微卫星不稳定(proficientmismatchrepair/microsate11iteinstabi1ity-1ow,pMMR/MSI-1)的mCRC患者C1S并不能提供满意的临床疗效6。不同患者对ICIs治疗的敏感性差异较大，在极大程度上限制了ICIs在mCRC患者中的应用。迫切需要能够有效区分ICIs治疗敏感和耐药群体的生物标志物，选择合适的方案，实现精准治疗。目前，包括错配修复缺陷及微卫星不稳定性(microsate11iteinstabi1ity,MSI)、肿瘤突变负荷(tumormutationburdenzTMB)、DNA聚合酶(DNApo1ymeraseepsi1on,PO1E)或聚合酶1(DNApo1ymerasede1ta1,P01D1)突变、PD-11表达等多种生物标志物已被发现并用于指导结直肠癌ICIs治疗，合理应用这些标志物有助于提前选择潜在获益人群，提升治疗效率(表1)。表1结直肠癌Iek治疗相关预测性标志物标志物名称概述dMMR/MSI-H结直肠癌IC1S治疗的主要预测性分子标志物TMB具有较高的应用价值，需要确定合理的截断值来定义不同肿病突变负荷的患者PDJJ表达受限于PdiJ的检测，耨要更蓼的研究确定检测结直肠癌Pd1I表达的统一标准DNA鬃合除(:或聚合酹51突变仍需更多试验证据支持PO1E/Po1D1突变作为结直肠癌IaS治疗的分子标志物免疫细胞相关标志物包括免疫评分、中性粒细胞-淋巴班胞比率等,仍需进一步的够床实轴探索其应用价值01、dMMR/MSI微卫星是真核生物基因组中高度多态的短串联重复DNA序列，一般由16个核昔酸组成。在DNA复制过程中，不可修复的缺失、插入和易位可能导致MSI增高7。DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)基因能够准确识别DNA修复过程中的碱基错配并及时修复,其突变会导致DNA复制过程中碱基修复能力的缺陷从而导致MSI的发生网。dMMR/MSI-H患者肿瘤细胞中DNA突变的积累可导致肿瘤新抗原的产生并增强肿瘤免疫原性，从而诱导更多的免疫细胞浸润和更强的抗肿瘤免疫反应。相比之下，pMMRMS1-1患者肿瘤缺乏免疫原性和免疫细胞浸润，难以诱导产生有效的抗肿瘤免疫反应，因此这类患者对ICIs治疗反应较差9。此外，dMMR/MSI-H肿瘤中PD-11等抑制性免疫检查点分子表达水平更高，是此类患者对ICIs治疗响应更佳的重要原因10。MMR/MSI是重要的结直肠癌ICIs治疗预测性生物标志物，10%15%的结直肠癌患者为dMMR/MSI-H型11。多项研究表明，与pMMR/MSI-1mCRC相比，dMMR/MSI-HmCRC对ICIs治疗的反应更高。1e等12探索了MMR状态在指导靶向PD-1的ICIS治疗中的应用价值。研究人员根据MMR状态将41例患者分为3个队列：队列A包括11例dMMR结直肠癌患者,队歹IB包括21例PMMR结直肠癌患者，队列C包括9例患有其他肿瘤的dMMR患者。20周时,3组患者客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）分别为40%x0和71%o3组治疗后的无进展生存率（progression-freesurviva1PFS汾另U为78%J1%和67%o2017年5月基于KEYNOTE016、KEYNOTE164等研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于成人和儿童晚期和转移性dMMR/MSI-H肿瘤的治疗。同年8月zFDA批准纳武利尤单抗作为dMMR/MSI-HmCRC患者的二线治疗药物。2023年6月，基于KEYNOTE177试验，FDA批准帕博利珠单抗作为dMMR/MSI-HmCRC患者的一线治疗药物口3.此外，对于局部晚期直肠癌,Cercek等14通过一项期前瞻性研究发现dMMR型局部晚期直肠癌对PD-1抑制剂单药治疗高度敏感，在已完成6个月治疗的12例患者中，临床完全缓解的百分比为100%o这些数据证实dMMR/MSI-H作为结直肠癌ICIs治疗的主要预测性分子标志物的价值。02、TMBTMB是指每百万碱基中检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，是判断ICIs治疗效果的另一个预测性指标15。TMB高的肿瘤新抗原负荷也较高，使其具有更高的免疫原性并更容易对ICIs治疗产生反应16o2014年Snyder等17首次报道了在黑色素瘤中TMB与ICIs治疗临床获益呈正相关。Samstein等18对1600多例接受ICIs以及5300多例未接受ICIs治疗的包括10余种不同类型的晚期肿瘤患者进行分析，发现较高的TMB与更好的总体生存率相关。在大多数肿瘤中，TMB越高的患者对ICIS治疗的响应越好。KEYNOTE158研究表明，在不同肿瘤中，肿瘤组织高TMB与帕博利珠单抗单药治疗的高反应性相关，肿瘤组织TMB可作为一种有效的生物标志物来预测复发或转移性晚期实体瘤患者对帕博利珠单抗单药的疗效19。Friedman等20通过泛癌研究证实TMB作为阿替利珠单抗(PD-11抑制剂)治疗的预测因子的价值，42例TMB患者N16mut/Mb,ORR为38.1%,疾病控制率为61.9%,而48例TMB<16mutMb患者的ORR为2.1%,疾病控制率为22.9%。SChrOCk等21评估了TMB对于行ICIS治疗的MSI-HmCRC患者的预测价值，共有22例患者接受了ICIs治疗，其中ICIs治疗响应者的TMB中位数为54mut/Mb,而非响应者的TMB中位数为29mutMbo将区分高低TMB的最佳阈值确定为3741mut/Mb,所有13例高TMB患者均对ICIs治疗有反应，而低TMB组中有66.7%(6/9)的患者出现疾病进展。在另一项评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌疗效的Regonivo试验中，根据tmb最佳截断值22.6将所有结直肠癌患者分为高TMB和低TMB,在纳入研究的25例结直肠癌患者中，与低TMB组相比，高TMB组的中位总生存期延长4.6个月(12.5个月vs.7.9个月)22此外，有研究尝试使用血液样本来检测TMB,在CCTGCO.26试验(NCT02870920)中，将CT1A-4抑制剂曲美木单抗联合PD-11抑制剂德瓦鲁单抗用于难治性mCRC的末线治疗同时检测患者血浆TMB发现仅TMB>28mt/Mb的患者能从免疫治疗获益，与TMB<28mt/Mb的患者相比，高TMB（28mt/Mb）的患者具有更大的总体生存获益，提示TMB是筛选ICIs治疗潜在获益人群的有效标志物23。总体而言，TMB作为结直肠癌ICIs治疗的预测性分子标志物，具有较高的应用价值。然而，目前不同研究所使用的区分高、低TMB的截断值并不相同，迫切需要确定合理的截断值来定义高、低TMB组患者，这对于TMB在预测结直肠癌ICIs治疗疗效中的应用至关重要。03、PD-11表达作为PD-1的主要配体，PD-11通过细胞间通讯传递共抑制信号,刺激效应T细胞转化为耗竭性T细胞，限制抗肿瘤免疫反应24。研究发现，与PD-11阴性患者相比，PD-11阳性肿瘤患者更能从ICIs治疗中获益。Topa1ian等25通过免疫组织化学法分析42例患者（包括18例黑色素瘤、10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌和2例前列腺癌）肿瘤组织PD-11表达，25例患者标本PD-11表达呈阳性；在这25例患者中，9例（36%）患者对纳武利尤单抗治疗有客观反应，而17例PD-11阴性肿瘤患者均无客观反应,表明肿瘤细胞上的PD-11表达与ICIs治疗响应之间存在相关关系。目前，PD-11作为ICIs治疗预测性分子标志物在非小细胞肺癌26-28中的应用最为广泛。FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗未经治疗的无表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptorzEGFR)或间变性淋巴瘤激酶(anap1astic1ymphomakinase,A1K)突变的转移性非小细胞肺癌患者,并提出当50%的肿瘤细胞表达PD-11时，帕博利珠单抗可作为一线药物。当>1%的肿瘤细胞表达PD-11时，帕博利珠单抗可用于二线治疗。然而,关于PD-11表达与ICIs对mCRC疗效之间的关系仍存在争议。在Regonivo试验中，结直肠癌pd-1i综合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)<1的患者和CPS1的患者ORR分别为25%和43.8%jCPS1的患者中位无进展生存期为6.0个月，而CPS<1患者的中位无进展生存期未达到22。尽管本研究的样本量很小，但可以观察到具有高PD-11CPS评分的患者更有可能从ICIS治疗中获益。然而，KEYNOTE-016研究结果显示，PD-11的表达与帕博利珠单抗治疗后患者的无进展生存期或总生存期无显著相关性12。Checkmate142研究评估了纳武利尤单抗治疗疗效与PD-11在肿瘤细胞或免疫细胞上的表达之间的关系，结果表明，PD-11在肿瘤细胞上的表达与免疫治疗反应之间无显著相关性，但发现在免疫细胞上PD-11表达较高的患者ORR得到改善29。不同临床试验之间出现差异的原因，一方面可能是在通过免疫组织化学检测PD-11时不同中心采用的抗体和评分系统存在一定差异，导致结果不一致。此外由于肿瘤内部存在较大的异质性，同一病灶的不同部位和不同病灶之间的PD-11表达不同，不同的采样时间和采样部位可能导致不同的结果。此外，PD-11的表达受疾病进展以及治疗方式等因素的影响，PD-11的表达水平在疾病的初始阶段、疾病进展期间和治疗后