长期口服抗凝药是否会增加出血风险.docx
长期口服抗凝药是否会增加出血风险答案是肯定的！抗凝治疗是一把双刃剑，一方面它是预防和治疗血栓性疾病的基础治疗，能够显著降低血栓事件发生的机会，但是另一方面它又可能会导致出血并发症，严重者可有生命危险。因此，临床实践中，患者因顾虑出血风险，特别是脑出血，而拒绝应用抗凝药物这一“因噎废食”的现象并不少见，在我国尤其常见。那么这种顾虑有没有必要？抗凝为什么会和出血形影相随？以及我们又该如何理性地看待抗凝治疗？今天我们就试着通过客观的数据和事实来探讨一下这些问题。抗凝会不会导致出血？答案是非常肯定的，抗凝治疗的确会增加出血风险。但是俗话说抛开剂量谈毒性都是耍流氓，同样的不管发生率只谈不良反应也是不合适的，因此抗凝到底增加了多少的出血风险可能更值得关注。实际上，不同抗凝药物在不同的人群中引起出血风险是不一样的。以华法林为例，一项房颤患者的前瞻性研究发现口服华法林的最严重出血一一颅内出血的发生率为0.4%-0.8%,这个数字看起来并不小，但是有多大的意义并不好讲，因为正常人群即使不用抗凝药物也有可能会出现颅内出血，因此并不能将其完全归因于华法林。而另一项ATRIA注册研究更能说明问题，该研究显示房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58%,未抗凝治疗的患者为0.32%,所以可以简单地认为华法林增加颅内出血的年发生率为0.26%,而这个放在不良反应发生率中算是偶见级别的。而新型口服抗凝药物所致的出血风险则要更低于华法林，比如ROCKET-Af研究显示利伐沙班颅内出血的年发生率为0.5%（对照组华法林为0.7%）,RE-1Y研究显示达比加群150mg和110mg颅内出血的年发生率分别为0.30%和0.23%（对照组华法林为0.74%）。所以总体而言，抗凝确实会增加出血风险，但是至少在大家最为恐慌的颅内出血方面，抗凝药物相关的发生率其实并没有我们所想像的那么高。抗凝为什么会和出血形影相随？虽然抗凝所致的出血风险并没有那么高，但是毕竟还是有的，那么为什么只要抗凝就一定会增加出血？有没有可能存在一种不会增加出血的抗凝药物？要回答这个问题，我们得首先了解生理性止血的过程。一般而言，生理性止血包括血管痉挛、血小板活化和凝血瀑布激活，其中只有凝血瀑布激活形成纤维蛋白凝块才被称为有效止血，所以凝血瀑布的激活在生理性止血中是最为关键的C而我们所应用的抗凝药物就恰好作用于凝血瀑布，比如华法林抑制维生素K依赖性凝血因子H、VII、IX、X等活化，利伐沙班选择性抑制Xa活性，达比加群则选择性拮抗I1a活性。所以口服抗凝药物如果能起效的话那势必会影响凝血功能，从而阻碍止血，也就是会增加出血。举个例子，就是最经典的华法林，如果口服华法林起效了，那这时的凝血四项肯定是全线飘红的，只要在目标值内不能被认为是凝血障碍，反之如果凝血四项一个箭头都没有，说明此时口服的华法林尚未起效。所以抗凝和出血，就像光明和黑暗一样，是一个药物的两面，永远不可能会有只存在抗凝作用而不会增加出血的药物。到底该如何理解抗凝治疗？既然抗凝会增加出血，而且这种并发症又不可避免，那为什么还要应用抗凝？确实，在国人印象中，”是药三分毒”，尤其是抗凝这种后果严重的药物，肯定是尽可能的敬而远之。但实际上，存在即合理，抗凝治疗所带来的获益也是不容忽视的，这里我们也以房颤为例，继续用数字说话。总所周知，房颤会增加卒中风险，根据一项荟萃分析结果，房颤引起卒中的年发生率为4.5%-12%o此外还会增加近1.5-2倍的全因死亡率，可能这个数据比较抽象，我们还可以换种表述，相当于55-64岁的男性房颤患者较非房颤患者预期寿命平均减少5.5年。这个数字是非常触目惊心的，需要注意的是，这是全因死亡率，并不是说均是由房颤导致的，但是与房颤相关的血栓栓塞并发症息息相关。而抗凝能带来显著的获益。同是上述的荟萃分析发现，在房颤的卒中一级预防和二级预防中华法林可减少卒中年发生率绝对值分别为2.7%和8.4%,换句话相当于在一级预防中华法林每治疗37例患者即可减少1例患者发生卒中，而在二级预防中华法林没治疗12例即可减少1例卒中，这个数字是非常令人欣喜的。而新型口服抗凝药物的抗凝效果总体是类似甚至是优于华法林的。所以在房颤患者中，抗凝治疗是公认的能够改善预后的为数不多的关键治疗。如果推广到肺栓塞、机械瓣置换术后患者中，抗凝的获益将会更为明显。所以对于适合抗凝的患者而言，如过分顾虑出血风险，则可能面临栓塞风险，严重的栓塞事件同样可能致命。当然启动抗凝治疗不是一件容易的事，进行客观综合评估、加强医患沟通有助于作出合理的临床决策。临床上不存在绝对安全的治疗，在获益的同时即面临可能的风险！参考文献：1中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识J.中华内科杂志，2013,52(1):76-82.2A1tiokEandMarxN.Ora1Anticoagu1ation.DtschArzteb1Int.2018;115:776-783.3Conno11ySJ,EzekowitzMD,YusufS,Eike1boomJ,O1dgrenJ,ParekhA,PogueJ,Rei11yPA,Theme1esE,VarroneJ,WangS,A1ingsM,XavierD,ZhuJ,DiazR,1ewisBS,DariusH,DienerHC,JoynerCD,Wa11entin1,CommitteeR-1SandInvestigators.Dabigatranversuswarfarininpatientswithatria1fibri11ation.NEng1JMed.2009;361:1139-51.4HartRG,Pearce1AandAgui1arMI.Meta-ana1ysis:antithrombotictherapytopreventstrokeinpatientswhohavenonva1vu1aratria1fibri11ation.AnnInternMed.2007;146:857-67.5Pate1MR,MahaffeyKW,GargJ,PanG,SingerDE,HackeW,BreithardtG,Ha1perinJ1,HankeyGJ,PicciniJP,BeckerRC,Nesse1CC,Pao1iniJF,BerkowitzSD,FoxKA,Ca1iffRMandInvestigatorsRA.Rivaroxabanversuswarfarininnonva1vu1aratria1fibri11ation.NEng1JMed.2011;365:883-91.
