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最新：间质性肺疾病年度综述摘要本文系统复习了 2021年11月至2022年10月期间国内外权威杂志中关 于间质性肺疾病的文献，重点关注了特发性肺纤维化、进展性肺纤维化、 结缔组织疾病相关性间质性肺疾病（尤其是类风湿关节炎相关性间质性肺 疾病、系统性硬化症相关性间质性间质性肺疾病、特发性炎性肌病相关性 间质性肺疾病）、结节病等间质性肺疾病的诊治共识、指南以及其诊疗进 展方面的内容。另外，我们还关注了间质性肺疾病的合并症（合并肿瘤、 合并肺气肿）方面的内容。在2022年度国内外在间质性W疾病（interstitial lung disease, ILD ）的 诸多领域均进展斐然，尤其是在特发曲市纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF 1进展，附市纤维做 progressive pulmonary fibrosis ,PPF ）, 结缔组织疾病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease associated ILDzCTD-ILD 结节病等方面：国际上更新了 2015年IPF的 诊治指南口 L并首次提出了 PPF的诊断标准和治疗推荐1；发表了多个 涉及国际多中心的IPF.结节病、类风湿关节炎相关性ILDx系统性硬化 症相关性ILD等的药物研究结果2-8；在炎性肌病相关性ILD方面则重点 关注了不同区域的抗黑色素瘤分化相关基因5 （ Anti melanoma differentiation associated gene 5 ）相关性 ILD 的临床特点9-12;中 国专家们提出了我国CTD-ILD的诊疗规范、特发性炎性肌病相关性ILD 的专家共识、抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识等多个ILD方面的 纲领性文件口 3-15o由于篇幅有限，本年度综述未能纳入2022年度ILD 方面的所有卓越文献。一、特发性肺纤维化诊疗进展国内外学者分享了进行中的IPF研究的内容，使大家能更好的了解不同地 域的IPF特征。在IPF流行病学方面J.07千万美国退伍军人中，从2010 年至2019年IPF明显增多：IPF患病率由2010年的276/10万增加到 2019年的725/10万，其中2010年诊断IPF为73/10万、2019年则为 210/10万；经统计学分析，发现白种人、吸烟、居于农村是他们发生IPF 的危险因素口 6o澳大利亚的数据则表明JPF的发病率为10.4-11.210 万、患病率为32.635.110万、死亡率为5.96.310万；虽然70岁以 上的IPF患者仅占9% ,但其占死亡患者中的82-83%17o在IPF诊断方面，芝加哥大学的Onishchenko等人研发了一套基于患者 电子病历中共病信息的早期诊断IPF的评分体系零负担共病风险评分 -IPF(zero-burden comorbidity risk score for IPF z ZCoR-IPF);零负担 是指不需要额外的辅助检查和临床问诊18o并经独立数据库的大数据验 证用该评分体系在常规方法诊断IPF前1年和4年预测IPF诊断的ROC 曲线下面积分别为0.88和0.84 ,有望在临床工作中推广本评分体系以早 期诊断IPFx早期接受针对性治疗而改善预后。为了能更准确的临床诊断 IPFx更少的安排纤维化性ILD患者外科肺活检,Cottin等提出了基于胸 HRCT和/或肺活检病理特征,整合是否具备IPF相关临床信息和疾病行为 相关信息，使用阶梯贝叶斯方法对IPF相关的临床信息和疾病行为进行汇 总分析从而更精确地判断纤维化性ILD支持IPF诊断的临床信息包括男 性、> 60岁、有吸烟史、爆裂音、杵状指二无风湿免疫色彩、"有 纤维化性ILD家族史"、限制性通气功能障碍以及慢性起病；支持IPF 诊断的疾病行为相关信息包括即便接受治疗病情仍在数月或数年内进展、 对激素和/或免疫抑制剂无效、支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞比例不高(<15%八无IPF相关的基因学特征、经支气管镜肺活检标本的EnViSia 基因组分析不支持UIP表现Tl 9-20oJegal等报道了韩国自2008年以来的2139例IPF患者21:平均年龄 (67.4±9.3 )岁，男性占76.1% , 71.0%有吸烟史，首诊时无症状者占 14.4% , 56.9%病例的GAP评分为I级；2016年以来，IPF患者中接受抗 纤维化药物治疗(>3月)占79.2% ,其中有62.4%的IPF患者接受了口比 非尼酮治疗；高龄、IPF急性加重、未接受抗纤维化药物以及有木屑或矿 尘接触史是IPF患者死亡相关因素。美国IPF转归前瞻性队列研究(IPF-PRO )发现，收入较高、就诊于具肺移植资质的医疗中心的IPF接 受肺移植的概率更高22。我们的回顾性分析发现PF患者若出现发热、 关节肿痛等关节炎表现以及镜下血尿时，要警惕类风湿关节炎和显微镜下 多血管炎等CTD-UIP的可能性;在诊断CTD-UIP之前的'IPF阶段抗纤维化可获益，在诊断CTD-UlP后建议激素联合免疫抑制剂治疗23。IPF 治疗探索方面，磷酸二酯酶 4B ( phosphodiesterase 4B z PDE4B ) 抑制剂BH 015550相对于安慰剂治疗IPF 12周的II期临床试验结果显示 6:基线无抗纤维化药物的IPF患者，BH 015550组vs安慰剂组，FVC 变化的中位数为 5.7 ml (95%CI: 39.1-50.5) vs-81.7 ml (95%CI: 133.544.8),两组相差 88.4ml ( 95%CI: 29.5154.2 );基线已接受抗 纤维化药物的IPF患者，BH 015550组vs安慰剂组，FVC变化的中位数 为 2.7ml(95%CI:-32.838.2)vs一59.2 ml (95%CI:-Ill .8-17.9),两组相 差62.4mK 95%Q63125.51两组的不良事件以及严重不良事件类似。 但抗OVB6的IgGl型单抗(BG00111 )并未能有效治疗IPF4:中期分 析(26周)发现BG00011组vs安慰剂组FVC的最小平方均值为-0.097L vs -0.056L( p=0.268 )zBG00011 组 IPF 病情更重：更多患者在 BG00011 组出现胸CT上肺纤维化加重(44.4% vs 18.2% IPF加重(13例VSO) 以及重症不良事件。国际多中心的RCT研究表明，色甘酸钠吸入治疗也未 能有效缓解IPF患者的慢性咳嗽2。比较糖皮质激素联合静脉环磷酰胺 vs糖皮质激素治疗IPF急性加重的法国III期多中心临床试验表明3:糖 皮质激素联合环磷酰胺组3月的全因死亡率高于单药糖皮质激素组(45% vs 31% X国际专家在2022年5月更新了 IPF的临床诊疗指南1, 24,主要更新点 在于：在IPF诊断流程中：将胸HRCT的可能UIP型等同于UIP型对待, 即可能UIP型的也未必要安排肺活检，综合临床特征、化验等资料经多学 科讨论后诊断IPF;综合胸HRCT表型和肺组织活检病理表型时，CT显示 为非UIP型患者，若经肺组织活检，病理提示可能UIP型则诊断不确定的 IPF （在2018版的指南中认为是非IPFl提出了基于循证证据的诊断IPF 的专家推荐意见：由有经验的专家操作经支气管镜冷冻肺活检获取肺组织、 并请有经验的病理专家解读时，支气管镜冷冻肺活检可替代外科肺活检用 于形态学表型未明的ILD是否为UIP的鉴别诊断中；尚无足够的证据来支 持或反对通过基因检测协助经支气管镜钳取活检后、形态学表型仍未明的 ILD是否为UIP的鉴别诊断。基于循证证据的IPF治疗推荐：不推荐将抑 酸药物、胃-食管抗反流的外科手术作为改善IPF预后的治疗措施口，24o二、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病诊疗进展CTD-ILD是近几年来ILD领域进展很大的领域,本综述重点关注了类风湿 关节炎相关性ILD、系统性硬化症相关性ILD、特发性炎性肌病相关性ILD 等常见CTD-ILD的诊疗进展。首个特发性炎性疾病相关性ILD的中国专家共识，全面提出了这类 CTD-ILD的诊断、治疗及随访策略13:建议胸HRCT、肺功能、多学科 讨论的诊疗模式用于首诊、随诊中，首诊中推荐检测肌炎抗体谱，不建议 常规开展肺活检，但若需要与CTD-ILD鉴别则可以开展肺活检。建议结 合ILD的严重程度、起病形式、进展方式以及肌炎特异性抗体等来综合评 价后制定治疗方案，对于初治、复发、难治性、快速进展性、M DA-5相 关性ILD等不同类型的炎性肌病ILD分别给出了专家推荐方案,并推荐出 现进展，的市纤维化表型的炎性肌病ILD加用抗纤维化药物治疗14。中华 医学会风湿病学分会则推出了 CTD-ILD的诊疗规范，提出了分别从CTD 和ILD两方面来全面评价、规范化诊疗CTD-ILD以达到双重达标；此外， 还重点介绍了类风湿关节炎相关性ILD,系统性硬化症相关性ILDx特发 性炎性肌病相关性ILD的管理策略。抗MDA-5抗体相关性ILD仍是炎怅几病相关性ILD中非常瞩目的ILD : 武雅楠等比较了抗MDA-5抗体阳性与阴性的特发性炎性肌病患者的临床 特征，发现抗MDA-5抗体阳性患者的皮肌炎典型皮肤损害多见，但肌肉 症状轻，合并ILD比例高、预后差。上海仁济医院的Lian等报道的中国 MDA-5-ILD长期随诊队列（216例），发现这些患者即便接受了积极治疗 死亡率（39.3% ）仍很高，但是一旦他们活过第一年，经治疗后其在血清 标记物和肺功能指标方面都有很大的改善9。南京的队列分析（272例） 也发现，病程短、高水平的血清CRP及抗MDA-5滴度、抗Ro-52阳性 是皮肌炎患者发生快速进展性ILD的危险因素诊断抗MDA-5相关性ILD 的头3月是死亡的高发期，50%的快速进展性抗MDA-5相关性ILD及 46%的抗MDA-5阳性的患者均在这段时间内死亡，而一旦活过1年则发 生快速进展性ILD和死亡时间均明显下降11。国际多中心的非亚裔抗 MDA-5阳性的CTD回顾性队列（149例）分析发现,78% （ 108例）的 患者合并ILD , 21.5% （ 32例）的患者出现快速进展性ILD （其中19例 死亡，本队列中共有26例患者死亡），13% （ 20例）患者合并恶性肿瘤； 他们建议风湿科、呼吸科以及ICU专家组成团队来共商此类患者的救治, 以期改善其预后10。国际上首个显微镜下多血管炎的分类标准出炉，指出对于中或小血管炎的 患者，除外感染性疾病等类似血管炎的疾病后，若评分标准得分 5分便 可诊断显微镜下多血管炎，具体标准如下：减分项目：鼻部病变（-3 1 外周血嗜酸粒细胞 1 × 109/U -4 XCANCA或抗蛋白酶3抗体阳，虫-1 ）;加分项目：PANCA或抗过氧化物酶抗体阳性（÷6 胸部影像学提示肺 纤维化或间质性肺疾病（+31肾活检提示少免疫性肾小球肾炎（+3 ）, 从而进一步简化了显微镜下多血管炎的诊断标准25。我国的吴挺挺等发 现显微镜下多血管炎相关性ILD患者全身血管炎症状较少，大部分ILD出 现在血管炎诊断之前或诊断时，ILD以UIP型或UIP样为主，LDH建议 尽早使用激素联合免疫抑制剂或利妥昔单抗以改善预后；发现血清乳酸脱 氢酶升高是生存期缩短的独立危险因素，伴有血清类风湿因子升高则是生 存改善的保护因素26。托珠单抗治疗系统性硬化症相关性ILD的延长期研究表明，无论是新近启 用组（之前为安慰剂组）还是持续使用组（之前为托珠单抗组）均能有效 的延缓这类患者肺功能FVC的下降，且长期安全性良好8。相对于接受 环磷酰胺治疗组而言，造血干细胞移植组的系统性硬化症相关性ILD患者 在上述治疗后1年时