易坦静作用机理综述.docx

综述盐酸氨澳索和盐酸克仑特罗在呼吸系统疾病的应用一、氨;臭索(AmbroXoI)的临床应用氨浪索，又名沐舒痰，兰勃素。为浪己新(BrOmheXine)的代谢产 物，于1980年由德国BOehringerIngeIheim公司研制，并首先在日 本上市，主要用于呼吸道疾患的祛痰治疗，属粘痰溶解剂。氨湿索能改善粘液理化性质，促进粘液分泌；抑制气道上皮细胞 对钠离子的再吸收，增加气道粘液水分，降低痰液的粘稠度，使痰易 于咳出；氨浪索还可促进粘膜纤毛运动，改善患者的粘膜纤毛清除率; 并可通过抑制肺溶酶体及巨噬细胞的磷脂酶活性，减少对表面活性物 质的代谢而增加肺泡型细胞分泌的表面活性物质。而肺表面活性 物质主要由类磷脂组成，其对肺泡的稳定、肺的成熟及呼吸功能有重 耍作用，从而保护肺。氨滨索还具有抗炎、抗氧化性。一些试验表明氨湿索能保护活 性氧等引起的包括哮喘在内的肺部损伤，提高肺组织的抗氧化性，是 一个有效的抗脂质过氧化剂。基于氨浪索的药理作用特点，在临床上的主要应用在以下几方面:1、对新生儿呼吸窘迫症(IRDS)及新生儿透明膜病的治疗作用新生儿呼吸窘迫症(IRDS)与缺乏表面活性物质有关。氨浪索 明显改善胎儿肺成熟指数：卵磷脂/鞘磷脂比例。孕妇产前服用氨浪 索，其新生儿IRDS发生率明显低于对照组，而且败血症的发生率也 低.肺功能指数明显好于对照组皿。以往常规用糖皮质激素治 疗，但对母体和产儿都有较大的副作用。LUeritiM等）用氨浪索预 防IRDS比糖皮质激素更有效，Wolff F等（比较氨浪索和地塞米松, 氨澳索组IRDS发生率低于地塞米松组;新生儿感染发生率及死亡率 也低,且无副作用。产前使用氨溟索可减少早产儿透明膜病的发生。 Wauer RR等（给孕妇服用氨浪索5天，每天1g,结果用药组产儿透 明膜病的发生率（23. 2%）明显低于未用药组（41. 7%）。2、对支气管炎、慢性阻塞性肺疾病（COLD） E）的治疗作用在临床中，氨溟索主要用于改善呼吸系统疾病患者的临床症状, 提高肺活量（VC）, 一秒钟呼气流量（FEVl）,最大呼气流速（PEFR） 等肺功能指标CL,加快病情恢复，比N-乙酰半胱氨酸起效更快（。 一项长期多中心研究中（，5625例慢性支气管恶化病人，服用氨浪 索75mg天，6个月，病人的咳嗽，呼吸不能，咳痰困难，肺部罗音 等症状明显好转，氨湿索可使咳痰困难症状改善51. 6乐使肺部罗音 症状由19. 8%下降至0.9%,有明显的统计学意义。国内的顾月清M 等用氨浪索治疗CoLD,对48例病人随机分为两组，实验组给予常规 治疗药（头抱拉定、阿米卡星、二羟丙茶碱或氨茶碱、溟己新）及氨 滨索片30mg, 口服，一天3次，连服2周，结果咳嗽频率、咳痰难 度及痰液粘稠度等明显减轻（P<0.01）,而给予常规治疗的对照组只 有咳嗽频率明显减轻。3、术前预防应用氨湿索可以提高支气管、肺、胸等部位手术后患者的恢复情况, 改善术后症状，特别是在支气管方面，能改善痰液粘稠度，使痰易于 咳出L Romanin BM等）在40例胸部手术病人参加的双盲试验中， 术前服用氨溟索3天，每天1g,术后，对服用氨湿索的实验组肺泡 表面张力恢复得更快，呼吸道粘膜纤毛清除率也优于对照组。Fegiz G 等8在一项252例上腹部手术后的COLD病人参加的双盲多中心研究 中，证明氨澳索可作为对术后肺部并发症的治疗，使用氨浪索者，术 后肺不张明显少于对照组，氧分压下降值也明显小于对照组。Bavaro P等,认为用高剂量氨溟索预防慢性阻塞性支气管炎腹部手术后呼 吸道并发症是可行的，并比较了氨澳索和氨茶碱，滨己新，B 2肾上 腺素受体激动剂，糖皮质激素对70例手术病人的预防作用，证明了 氨浪索的有效性。4、与抗生素合用，可提高抗生素在呼吸道的浓度氨浪索的提高粘膜转运特性可表现在其能提高抗生素在肺支气 管的浓度，Peralta J（24）, Gene R吗Spetola J*等证实氨浪索与阿 莫西林（AnIoXiCiIlin）合用，能更快、更有效的改善病人的症状， 并测出支气管肺泡灌洗液（BAL）中阿莫西林浓度明显高于单用阿莫 西林者。FraSChini）采用双盲对照法将60例病人分成3组，分别 给予阿莫西林、红霉素、头抱吠辛500mg, 一日三次，合用或不用氨 滨索30mg,结果合用者BAL药物浓度明显高于未用者（P<0. 05）,但 血浆浓度无明显相关。Paganil F等侬）证实氨溟索提高COLD病人肺 泡氧氟沙星浓度。国内刘刚等进行了氨溟索对提高泰能（含亚胺 培南和西司他丁的复方制剂）肺组织穿透能力的研究，结果类似。这 些发现提示在治疗呼吸道疾病尤其是合并有细菌感染时，二者合用有 很好的协同作用。5、对中耳炎的治疗作用PaSSeIiD等四在435例分泌性中耳炎病人中使用氨浪索，用药 组在临床症状、听力、鼻镜等临床检查都明显好于对照组。Mira E 等)证实氨浪索在兔肺和咽鼓管有同样的促进表面活性物质分泌作 用，氨浪索治疗分泌性中耳炎可能是利用其促进咽鼓管表面活性物质 分泌的特性。6、其它Grange JM等侬发现氨浪索可浓集于巨噬细胞中，对结核杆菌有 PH相关的生长抑制作用，而且氨滨索可提高利福平在肺组织、痰中 的浓度，更有效的发挥其抗结核杆菌的作用。氨浪索口服吸收迅速完全,，生物利用度约为70%(34),约2小时 后达到最高血浆浓度，静脉注射药物半衰期为3.72小时，表观分布 容积为1.52 Lkg,血浆清除率为565mlmin0其中肺是有效成分浓 度最高的器官，肺中浓度至少为血浆的16倍的，主要经肝脏代谢， 约90%从尿液中排除，少量经粪便排除。氨溟索耐受性好，可长期服 用。副作用发生率低，主要涉及胃肠道：胃灼热、上腹沉重感，但对 胃粘膜无损伤的；少见恶心、腹泻、呕吐、瘙痒、口干、眩晕、过敏 反应等。对妊娠无影响，但妊娠前3个月慎用。药物可进入乳汁，但 治疗剂量对胎儿无影响。大剂量(250-500mgd, bid)使用本品能促 进尿酸排泄的。综上所述，氨澳索的药理作用机制已经研究的很透彻，自1980 年上市的临床应用也日趋广泛，目前，在日本和德国应用最为广泛, 我国目前仅有两家生产氨溟索原料及单方制剂的药厂。二、克仑特罗(ClenbUteroI)的临床应用克仑特罗，别名克喘素、氨哮素、氨必妥、盐酸双氯醇胺、氨双 氯喘通、Spiropent> NAB 365。为一合成的强效B 2受体激动剂，可 选择性作用于支气管、子宫、血管平滑肌B 2受体。其松驰支气管平 滑肌的作用强而持久，对心血管系统的影响较小的，当使用高于产生 支气管作用的剂量时，仅产生轻微的心肌糖原动员血。与其它。受 体激动剂相比，克仑特罗对B 2受体有更强的亲和力，当产生同样的 效果时，异丙肾上腺素(ISOPrenoIol)和沙丁胺醇(Salbuterol) B 2 受体占有率为1-3%,而克仑特罗为100%,故克仑特罗的用量极少(40)o 本品支气管扩张作用为酚丙喘宁(FenOterOl)的25倍，沙丁胺醇的 10倍特布他林(TerbUterOI)的170倍(42)；克仑特罗有抗过敏作 用，能通过B 2受体抑制组胺、慢反应物质(S-RSA)释放，此作用能 为普奈洛尔所阻断"。克仑特罗能作用于溶酶体，促进粘液溶解，易 使痰液排出(叫”。另外克仑特罗能增强5-HT介导的行为反应(咐刖)的 (49>,尤其是长期使用时，能加强5-HT激动剂的抗抑郁效果。在临床应用中，克仑特罗主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、 慢性阻塞性肺疾病，与其它同类药相比，克仑特罗显示出其特有的优点。1、与特布他林比较Brusasco V等金)在一为期5周的单盲交叉试验，16例慢性气道 阻塞病人经两药治疗，显示相似的效果和不良反应.DeIBOnON等, 在9例运动致支气管哮喘病人参加的单盲安慰剂对照交叉试验中，给 予两药，8例两者都有效，但特布他林显示出震颤、心悸、心动过速 等副作用；克仑特罗则无。2、与沙丁胺醇比较PaSottiC等 .在一哮喘病人参加的双盲对照试验中，将30例 病人分为2组，每组15人，分别服用克仑特罗和沙丁胺醇，结果两 组都有效，但克仑特罗起效更迅速。AnderSOnG等回)在另一组19例 支气管哮喘病人参加的双盲交叉试验中，克仑特罗比沙丁胺醇抑制哮 喘发作的时间更长。3、与氨茶碱比较Wheatly D等(即在47例可逆性气道阻塞和哮喘病人参加的双盲 交叉试验中发现，两药都减少病人白天喘鸣的严重程度和持续时间， 但只有克仑特罗能减少夜间喘鸣。4、与马布特罗(Mabuterol)和酚丙喘宁(Fenoterol)比较Yamamato等的将10例夜间哮喘发作的病人，随机交叉给予三者, 观察FVC、FEV1. PEFR. V50> V25等肺功能指标,结果只有克仑特罗在 所有五项指标优于用药前，并且对哮喘晨起发作最有效。5、其它应用克仑特罗曾作为长效子宫松弛剂，取得很好效果，口服后经肾 排除需34小时，母亲在用药初期显示出轻微的心悸和暂时震颤，但 对胎儿未显示出心血管副作用。克仑特罗脂溶性高，口服吸收迅速，2小时血药浓度达峰，作用 可持续68小时的。与沙丁胺醇相比，本品分布于中枢多于心 血管触。具双相消除特点，慢性相消除半衰期为26小时。本品在体 内不为儿茶酚氧位甲基转移酶和单胺氧化酶分解，主要经肾排除(约 43%服药量)，大部分以原型药物由尿排泄，有8个代谢产物(60) (61)(62)（63H64）O克仑特罗副作用轻，主要表现为眩晕、轻度震颤或心慌，大剂量时易发生间歇性头疼或神经紧张（65）;耐受性好，可长期服用国）。 主要用于支气管哮喘，对儿童支气管哮喘有较好的疗效，可引起支气 管扩张达12小时。三、盐酸氨浸索和盐酸克仑特罗的协同作用从以上两药的作用及应用中，可知氨溟索和克仑特罗对呼吸道疾 病如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病均有效。Michel P等）证实 氨溪索能提高克仑特罗的扩张支气管作用，分析原因可能是氨溟索的 抗氧化性、抑制磷脂酶活性可保护B 2受体，向上调节其数量并易化 克仑特罗转运到肺组织。尤其当 2肾上腺受体受损或产生耐受性时, 氨澳索的作用更显重要。COUetW等岫人体试验证明两药合用与单独 用药在表观生物利用度、药代动力学参数等方面没有明显改变，说明 两药在体内药代动力学上无相互影响。因此有理由认为两药合用对呼 吸道疾病的治疗有很好的协同作用。四、盐酸氨浸索和盐酸克仑特罗在中国生产及临床应用情况目前，在中国克仑特罗已载于1995版中国药典；国内产品调查 表明，目前有台湾全福化学股份有限公司进口的全福乐舒痰液，德国 赫素大药厂进口的安普索片剂，勃林格殷格翰国际贸易有限公司进口 的沐舒坦片剂，国内常州第四制药厂生产的兰勃素胶囊，这些制剂均 为含有盐酸氨漠索的单方制剂，因此，目前尚无由盐酸氨澳索和盐酸 克仑特罗制成的复方制剂生产。我公司生产的氨浪特罗口服液是盐酸氨湿索和盐酸克仑特罗的 复方制剂，由于盐酸氨溟索和盐酸克仑特罗在药代动力学、生物利用 度及临床疗效上都具有很好的协同治疗作用，与使用其中的单一成分 相比，使得用药量小，疗效更佳，使得本品在临床中疗效好，耐受性 好，副作用发生率低，口感好，服用方便，非常适合于儿童服用，一 日只需服用二次，不须携带，是治疗咳嗽、咳痰的理想处方；因此是 一种优良的儿童治疗呼吸道感染的制剂。因此我公司希望氨浪特罗口 服液能在中国生产，为中国的儿童的健康服务。参考文献1. Disse Bernd G. et al, The pharmacology of ambroxol review and new results. Eur J Respir Dis 1987, 71, suppl. 153:2