胃食管腺癌HER2靶向治疗的耐药机制.docx

胃食管腺癌HER2靶向治疗的耐药机制：系统评价作者链接打开加面板迪翁布兰热YR夏洛特一世斯特罗斯ft"莎拉德克斯"马丁BiiISmaY3汉内克范拉尔霍芬M显示全部添加到门德利共享引用https"doiQW10.1（H6i.cirv.2023.102418获取权利和内容在知识共享下许可证开放获取突出食管胃瘪抗HER2治疗的耐药性会妨碍疗效。本综述讨论了不同的耐药机制。跳蛆受体变化和替代受体的激活以及下游信号传导是抗HER2抗性的主要机制。需要在临床环境中进行更多的研究.以确定相关的耐药机制。抽象介绍尽管在HER2阳性胃癌和食管腺癌（GEA）中使用人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂进行靶向治疗后取得了可喜的结果.但预后仍然令人沮丧。许多患者由于对HER2靶向治疗的耐药性,最终在治疗后表现出进展,，在这里，我们描述了GEA中HER2靶向治疗的潜在一徽和二级耐药机制。方法我们系统地枪索了PUbMed/MEDUNE、EMBASE和CENTRA1以查找描述与耐药性相关的变化的合格研究。使用OHAT偏倚风险工具的调整版本评估研究质量。使用预定义的标准评估所提出的抗药机制的质量。结果总共箭选了913条记录,其中73条研究了细胞系，异种移植模型,患者组织样本和公开数据集中抗HER2治疗的耐药机制。HER2靶向治疗耐药性被发现是由HER2受体变化，代偿性受体上调，下游信号通路（如PI3KAKT和MAPK）的（重新）激活，上皮到间充质的转变，干细胞样特性的获得，细胞周期相关基因的改变,细胞代谢和药物药代动力学引起的。讨论几种不同的机制可能导致GEA中抗HER2治疗的耐药性，主要是通过HER2受体的丢失或突变以及替代受体（如MET、HER3和FGFRs）的上调。尽管有这些临床前结果，但缺乏在临床环境中克服所提出的耐药机制的方法。因此.进一步研究接受HER2靶向治疗的GEA患者的治疗耐药性对于克服这些患者的耐药性和改善治疗结果至关重要。上一篇文章有争议下一期文章关键字耐药性HER2受体胃食管腺癌细胞系异种移植抗HER2治疗缩写ADCC抗体依赖性细胞毒性AKT丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶EGFR表皮生长因子受体EMT上皮至间充质转化FGFR成纤维细胞生长因子受体GEA胃食管腺癌HER人表皮生长因子受体MAPK丝裂原活化蛋白激函MUC膜型粘蛋白OS总生存期PFS进展生存期PI3K磷酸肌醉-3-激酶PTEN磷酸的和张力素同源物STAT3信号换能器和转录激活剂3ST6Ga110半乳糖昔2,6-睡液酰基转移酶1TGF转变生长因子BTME肿瘤微环境介绍全世界每年有超过一百万人被诊断出患有食道癌或胃癌。这两种癌症类型都是死亡的主要原因，分别是全球癌症相关死亡的最常见原因，排名第六和第三国。根据ESMO指南，目前建议对局部区域可切除食管腺癌患者进行围手术期化疗或新辅助放化疗,而围手术期化疗或辅助化疗（放疗）治疗则推荐用于可切除胃癌患者，3<尽管进行了多模态治疗，但胃食管腺癌（GEA）的预后仍然很差心,5,6<.此外，一半的患者在治疗后表现出治愈意图的疾病进展。尽管转移性化疗在维持患者生活质量的同时显示出显著的生存获益,但中位生存期不到1年口.回。因此,改善当前疗法的需求尚未得到满足约15-43%的食管癌和7-34%的用腺癌显示ErbB受体人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或基因扩增，使HER2成为治疗的靶标回.1pt,通过同源或异源二聚化激活HER2,例如HER3促进细胞增殖和信号传导回，12然而，HER2过度表达与临床结局之间的关系仍然矛盾凶，国，14迄今为止,已经研究了几种HER2靶向治疗GEA的治疗方法。人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗）直接靶向HER2,防止二聚化和促致癌信号传导的激活.并诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）15.16o酪氨酸激酹抑制剂（拉帕替尼，阿法替尼）通过结合HER2的细胞内酪氨酸激酶结构域来发挥抑制作用口71。抗体药物偶联物（阿曲妥珠单抗emsnsine（T-DM1）,曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）分别结合了曲妥珠单抗的抗肿瘤作用以及微管调节化合物和拓扑异构酶I抑制剂的细胞毒性181,19o在T。GA研究中，在晚期GEA患者的一线化疗中加入曲妥珠单抗可显著改善结局但然而，在疾病的早期阶段，患者是否可以从HER2靶向治疗中受益存在争议国1。相当多的患者对HER2抑制治疗缺乏持久的反应，可能是由于耐药性，20,211.22,区3。一些患者表现出内在耐药性（原发性耐药性），而另一些患者在治疗时会在短时间内获得耐药性（继发性耐药性）。已经研究了在孔腺癌中对HER2靶向治疗的耐药机制凶，但尚不清楚类似的机制是否有助于HER2阳性GEA的耐药性.有人提出.HER2的下调或改变，或其他受体酪氨酸激酶受体和下游信号通路（如磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/丝氨酸历氨酸蛋白激酶（AKT）和/或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的上调有助于治疗耐药囤。我们对耐药机制的有限了解阻碍了HER2靶向治疗的进一步发展和改进。因此，我们旨在系统地回顾有关GEA中HER2靶向治疗耐药机制的文献。方法搜索策略和资格标准根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，从2023年11月开始对PubMedZMED1INE.EMBASE和CENTRA1进行了系统检索,并于2023年2月更新了遍中对HER2靶向治疗的耐药机制的文章.包括临床前和临床文章以收集所有可用数据。检索包括癌症类型（胃癌或食道腺癌），HER2治疗（HER2-neu受体和抗HER2治疗）和抵抗机制的术语（补充表1-3）。研究应描述研究耐药机制的基瑞研究，该机制定义为抗HER2药物治疗后通路、基因或免疫组化表达的变化。排除标准是非英语/荷兰语的文章，评论和病例报告,PubMed/MEDIJNE的搜索策略被重写，以便在EMBASE和CENTRA1中进行搜索。评估了会议摘要和最终论文之间的不一致之处.并在有空时纳入了最终论文。两位作者（DB,CIS）独立进行了数据筛选。无法通过讨论解决的分歧，由第三个仲裁者（Hv1）进行调查。研究质量和偏倚评估风险为了评估纳入研究的质量，使用了OHAT偏倚风险工具的调整版本固。对研究进行了评估，包括报告偏倚、基于（统计）方法的信息偏倚和阴性对照的使用、基于细胞或小鼠群体和重复实验的选择偏倚、不完全结局偏倚和其他偏倚.对于诲种类型的偏倚，这些研究均分为高风险.,“低风险或1不明确风险（补充图1）。此外，使用预定义的标准评估了所提出的耐药机制的质量：存在对照组，使用>2方法和模型来调查耐药性，识别和分析上游或下游参与者，与耐药结果的相关性，以及通过移除所提出的机制恢复敏感性（补充图2）。数据提取和合成使用预定义的提取表提取合格研究的数据.包括研究类型.恶性肿瘤类型,耐药类型.HER2靶向治疗,研究群体（细胞,异种移植模型.患者组织，数据集），对照组，创建耐药模型的方法，确认耐药性的方法以及提出的耐药机制.纳入文章的数据提取和质量评估由两名研究人员（DB,CIS）进行。此外，每位作者检查了由另一位作者分析的三项随机研究。所有数据均来自已发表的研究或会议摘要。没有进行“era分析，因为研究提出了高度异质性的结局指标。结果搜索在PUbMed/MEDUNE、EMBASE和CENTRA1数据库中，使用我们的检索策略共发现了913项研究（图，根据确定的记录，纳入了73项研究。从纳入的研究中.57项研究胃癌.6项研究食管腺癌.10项研究两者合并（表1）。colcsRecordsidentifiedfrom:PubMed(n=612)EMBASE(n=444)CENTRA1(M66)Recordsremovedbeforescreening:Dup1icatererdsremoved(n=209)RecordSexc1uded(n=751)下载：下载高分辨率图片(44IKB)pepnoStudiesinc1udedinreview(n=73)2.下载下载全尺寸图片Reportsnotretrieved(n=4)Reportsexc1uded: Noresistancemechanm(n46) Abstractsfromavai1ab1efu11text(=21) Foreign1anguage(n=4) Dup1icates(n=3) Othercancertype(n-7) NOn-experimenta1artic1e(n=1)图1.根据系统评价和荟萃分析(PR1SMA)的首选报告项目纳入研究的流程图。作者，年份研究设计激活下游信令癌症类型细胞系类型抗HER2药物电阻类型涉及的因素出口,体外+体内+PDM2017761断续器AGS+KATO-II+MKN-1+MKN-7+MKN-45+MKN-74+NCI-N87+OE19+OE33+SNU-I曲妥珠单抗二次PTEN损耗埃托，体外2014731断续器NCI-N87+NUGC4曲妥珠单抗二次PTEN抑制甘巴德拉，体外2017b60断续器NCI-N87+OE19拉帕替尼，曲妥珠单抗二次PI3K/AKT和MAPK的上调甘巴德拉，体外+体内+PDM201968断续器NCI-N87+OE19拉帕替尼，曲妥珠单抗二次PI3K/AKT的上调洪，体外201479电子商务OE19+OE33拉帕替尼二次Src激活金.体外+体内201778断续器NCI-N87+SNU-216曲妥珠单抗二次Src激活金J.体外+PDM2014471断续器ESO26+OE19+OE33+MKN-7+NCI-N87拉帕替尼，曲妥珠单抗主要PI3K突变金.断续器201374断续那拉帕替尼，曲妥珠单抗二次PTEN损耗表1,纳入该评价的所有研究。研究是按抗性机制类别组织的，因此，如果提出一种以上的耐药机制,则可以在多个类别中提及。作者，年份研究设计癌症类型器细胞系类型抗HER2药物电阻类型涉及的因素金.断续器2017(321断续器那曲妥珠单抗二次PTEN损耗刘.体外+体内2016701断续器MKN-45+NCI-N87+SGC-7901曲妥珠单抗二次PI3K/AKT的上调刘.体外2017661断续器NCI-N87曲妥珠单抗二次PI3K/AKT的上调马云.体外2016(331断续器BGC-823+HGC-27+NCI-N87+SGC-79O1拉帕替尼主要JWA诱导的MAPK激活宁.体外+体内2023(721断续器NCI-N87+OE19拉帕替尼二次PTEN损耗桑佩拉.体外2016(77断续器NCI-N87曲妥珠单抗二次Src激活桑佩拉，体外+体内2019(591断续器NCI-N87+OE19曲妥珠单抗二次Src驱动的PI3K/AKT和MAPK