细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的临床应用与展望.docx

细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的临床应用与展望前言腹膜转移(Peritonea1metastasis,PM)是继肝转移后结直肠癌第2常见的疾病转移部位1。有研究显示，同时性PM发生率为7%15%,异时性PM发生率可高达4%-19%2o此外，因结直肠癌复发需再次行手术治疗的患者中，PM发生率高达44%3o结直肠癌PM是根治术后最常见的死亡原因，预示不良预后4,5。既往对于结直肠癌PM患者多采取保守治疗或基于氟尿喀嚏的全身性系统化疗(systemicintravenouschemotherapy,SIC),中位生存时间仅为5.27.0个月3,6。奥沙利钳、伊立替康、顺钳、贝发珠单抗等全身性静脉化疗与靶向药物的应用，有效提高了合并远处转移结直肠癌患者的化疗应答率与生存率7,8。一项纳入1401例合并远处转移的IV期结直肠癌患者的随机对照I11期研究结果显示，贝发珠单抗联合基于奥沙利钳的XE1OX(卡培他滨+奥沙利钳)或F01F0X-4化疗方案(奥沙利钳+氟尿哪口定),可延长中位生存时间达22个月7。然而与非PM晚期结直肠癌患者比较，结直肠癌PM患者从SIC中的生存获益仍然有限9。近20年来，细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonea1chemotherapy,HIPEC)应用于治疗胃肠道恶性肿瘤来源的PM取得较好的疗效。国内外大量随机对照研究表明，由于腹膜-血浆屏障的存在与化疗剂量的限制，SIC时腹膜局部药物浓度无法起到有效细胞杀伤作用，而HIPEC由于为腹腔内直接给药，腹腔内药物浓度与药物浓度-时间曲线下面积均显著优于SIC,可在有效避免S1C带来全身不良反应的同时，最大程度杀伤肿瘤细胞，提高生存质量，延长总体生存时间10,11,12,13。CRS联合HIPEC已成为结直肠癌PM患者的一线治疗管理模式。本文结合近5年国内外相关文献报道，着重分析CRS÷HIPEC在治疗结直肠癌PM的生存疗效、预后因素分析、化疗安全性等问题，同时，探讨H1PEC治疗目前存在的问题与争议。一、CRS+HIPEC治疗结直肠癌PM的长期疗效对于大多数同时性或异时性结直肠癌PM患者，术前采用SUgarbaker腹膜癌指数(PeritOnea1carcinomatosisindex,PC1)衡量系统对腹膜肿瘤负荷程度进行充分评估14,经多学科团队(mu1tip1ediscip1inaryteam,MDT)评估患者全身与肿瘤原发转移的情况，从而制定下一步治疗计划。术中根据减瘤情况进行细胞减灭完全性评分(CC)mp1etenessofCytoreduction,CC)15,对于能达至IJCCCM分减瘤程度(即无腹膜残余瘤或残余瘤长径25mm)的PM患者，术后立即进行H1PEC辅助治疗，可以将局部残余癌组织与腹腔内游离的癌细胞在最大程度上进行清除16。国内外随机对照研究已证实，彻底的CRS÷HIPEC可以有效延长结直肠癌PM患者的生存率，缓解PM所带来的的腹痛、腹胀、肠梗阻等症状，改善患者生存质量，已被许多国家列为结直肠PM的一线管理治疗方法10,11,12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,370一项纳入105例结直肠癌PM患者的随机对照研究结果显示，与SIC+姑息性缓解手术比较，彻底CRS（CC0-1分）+HIPEC可以延长患者中位生存时间（分别为22.3和12.6个月，P=0.032）11o48例接受CRS+HIPEC+术后SIC的患者预后显著优于48例单纯接受SIC+姑息性缓解手术的患者,中位生存时间分别为62.7和23.9个月（P<0.05）380HIPEC较高的药代动力学、热疗对肿瘤细胞杀伤作用与化疗增敏作用、腹腔接触面积广等优势，使CRS+HIPEC治疗方案已成为结直肠癌PM的一线治疗策略。二、CRS+HIPEC治疗结直肠癌PM的预后因素术前肿瘤情况准确地评估是保证CRS+HIPEC疗效的关键。有研究显示，年龄、PCkCC,淋巴结状态、病理类型等因素是结直肠癌PM的不良预后因素。PC1是目前国内外评判PM程度最常用的衡量方法，PCI可预测完全细胞减灭的可能以及评估患者的远期预后39。CC可反映CRS的彻底性，只有在完全或接近完全CRS的条件下，HIPEC才能发挥最好疗效40。一项队列研究显示，38例结直肠癌PM患者行CRS(CC0分)+HIPEC治疗后，中位生存时间为60个月，PCI>6(HR=4.48,95%CI:1.68-11.9,P=0.003)与N2(HR=3.89,95%CI为1.5010.1,P=0.005)是影响总体生存率的独立不良影响因素33。一项纳入298例的回顾性研究显示，同时性PM(HR=0.63,95%CI:0.42-0.94,P=0.024)、PCI(HR=1.05,95%CI:1.03-1.08,P<0.001)与CC2分(HR=2.37,95%CI:1.21-4.67,P=0.012)是影响总生存的独立危险因素，PCI(HR=1.05,95%CI:1.02-1.07,Pv0001)是影响无进展生存的独立危险因素36。目前国外多中心、大样本队列研究已证实，PCI、CC,术后辅助化疗是结直肠癌PM转移患者的独立预后因素41,42。因此，术前详细评估患者PCI,明确结直肠癌PM转移的可切除性标准，是保证CRS+HIPEC疗效与安全的关键。可切除标准(肿瘤学与脏器功能学标准)包括：(1)PCI<20;(2)CC07分(无腹膜残留病灶或腹膜残留病灶长径v2.5mm);(3)原发灶及转移灶可达到RO切除；(4)年龄<75岁；(5)卡氏体力状态评分>70分。近年来，国内外学者先后各自开展单中心试验，以期探讨除上述危险因素以外的其余影响结直肠癌PM患者CRS+HIPEC术后的不良预后因素。一项纳入101例结直肠癌PM患者的病例对照试验显示术后严重并发症(HR=2.1,95%CI:1.1-4.5,P=0.04)、PCI>19(HR=5.3,95%CI:2.4-11.8,P=0.0001),CC>0(HR=2.0,95%CI:1.1-3.8,P=0.04)与肝转移(HR=9.4,95%C1:3.1-28.8,P=0.0001)是影响总体生存的独立预后因素20。此外，血管内皮生长因子、多功能蛋白聚糖、微卫星不稳定性、辅助化疗后1年内腹膜复发等是影响结直肠癌PM患者CRS+HIPEC术后的不良预后因素20,25,29,30。然而，上述文献多为单中心、回顾性研究，由于样本量少、偏倚大等局限性，其结论仍需更高级别的循证医学证据支持。笔者认为，即使随着CRS+HIPEC技术与设备的广泛应用及与推广，临床医师亦不应在未评估原发灶及转移灶能否进行RO切除或最大程度细胞减灭的情况下盲目开展该治疗措施。对于合并远处转移、PCI>20.年龄>80岁、全身情况较差的结直肠癌PM患者，CRS÷HIPEC无法明显改善此类患者的生存结局，同时会增加骨髓抑制、吻合口瘦、腹腔感染等并发症发生的可能性。因此，术前准确评估肿瘤情况与选择合适治疗患者是保证CRS+HIPEC疗效的前提。三、CRS+HIPEC治疗结直肠癌PM的安全性1.CRS÷HIPEC治疗结直肠癌PM的常见并发症：CRS常需行多器官切除以确保减瘤的完整性且HIPEC中化疗药物直接与腹腔脏器接触，增加了术后并发症的可能。CRS+HIPEC的围手术期总体并发症发生率为37.9%60.5%26,30,32,34,35,36,37产重并发症发生率为6.4%-35%13,19,22,25,27,29,30,31,33,36,围手术期死亡率为2.5%46%19,36,41,42°常见的并发症有吻合口瘦、肠穿孔、腹腔感染、腹腔出血、胰瘦、切口疝、肺炎以及化疗相关并发症，如血液学不良反应、肝肾功能衰竭、心律失常等。有学者对225例行CRS÷HIPEC患者的围手术期并发症进行总结分析，结果显示，术后常见并发症依次为肺炎(19.4%)、肾功能不全(14.7%)、胃肠道功能紊乱(11.8%)和切口感染(11.8%)43°此外，生存分析结果表明，无并发症、轻度并发症和严重并发症患者的5年总生存率分别为52.8%、37.0%和43.0%,无术后并发症患者的生存结局明显优于合并严重并发症的患者(HR=O.35,95%C1:0.15-0.81,P<0.001)43o国内外各中心报道CRS+HIPEC治疗结直肠癌PM术后的总体并发症发生率与严重并发症发生率存在较大的差异13,19,22,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37o笔者认为，一方面可能由于全球各地区结直肠癌PM诊疗经验与CRS技术存在差异，另一方面，可能由于各中心针对结直肠癌PM的诊治理念不同，H1PEC的化疗方案、剂量、温度、灌注次数等治疗参数缺乏统一标准。因此，目前仍需进一步大样本的随机对照试验提供循证医学证据，从而规范CRS+HIPEC的临床应用。2 .CRS÷HIPEC治疗结直肠癌PM并发症发生的危险因素：CRS+HIPEC术后严重不良事件的发生是影响结直肠癌PM生存预后的独立危险因素26,27,44,因此，寻找不良事件发生的相关因素是至关重要的。一项回顾性病例对照研究中，学者探讨了1020例行CRS+HIPEC术后吻合口瘦发生的危险因素，结果显示，吻合口瘦发生率为8%,多因素分析表明，男性(HR=2.2,95%CI:1.2-4.0,P=0.01),左半结肠切除(HR=IO,95%CI:1.35,P=0.03),术前白蛋白水平(HR=I.8,95%CI:1.1-3.0,P=0.04)为吻合口瘦发生的独立危险因素，而技术因素如手术方法(吻合器或手工缝合)、肠管吻合时机、化疗方案与吻合口瘦发生无关44。有学者对115例行CRS+HIPEC的患者进行115331d(中位随访时间为245d)的随访研究，结果表明，26例(17%)出现切口疝，与普通胃肠道恶性肿瘤手术切口疝发生率基本一致;年龄5064岁(HR=O.08,95%C1:0.01-0.64,P<0.05),女性(HR=O.09,95%CI:011075,P<0,05),体质指>30kgm2(HR=0.03,95%CI:0.010.37,Pv0.05)与术后切口疝发生有关45。235例行CRS+HIPEC患者的血液学不良反应评价结果显示，白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为15.3%、3.8%和37.9%,多因素分析显示,年龄>60岁(HR=O.229,95%CI:0.105-0.502,P<0,001),新辅助化疗(HR=2.46,95%CI:1.24.83,P=0.010)为血小板减少的独立危险因素46。因此，针对高龄、术前营养状况差、新辅助化疗后的结直肠癌PM患者，应警惕CRS+HIPEC术后并发症发生的危险。充分的术前评估、密切的术后监测、适当的围手术期营养支持是保证此类患者安全渡过围手术期的关键。3 .新辅助化疗在结直肠癌PM应用中的安全性与可行性：目前以氟尿喀嚏类联合钳类两药化疗方案为主的SIC,在CRS+HIPEC方案后应用可进一步巩固疗效、降低复发、延长患者生存时间，其作用价值与重要性已被广泛认可19j47,48,49,50o然而,新辅助化疗在结直肠癌PM中应用的安全性与疗效仍存在争议。一项回顾性研究显示，CRS+HIPEC前应用新辅助化疗并不会增加手术时间、住院时间与围手术期并发症，然而其对预后是否存在价值仍需进一步探讨51。一项队列研究中，学者将298例结直肠癌PM患者分为