2022二甲双胍对2型糖尿病患者心力衰竭的影响全文.docx

2022二甲双胭对2型糖尿病患者心力衰竭的影响（全文）2型糖尿病是心力衰竭的一个主要危险因素，2型糖尿病患者临床心力衰竭和亚临床左心室功能不全发生率高。止矽卜，由于积极采用了预防动脉粥样硬化心血管病的措施，2型糖尿病患者的寿命明显延长导致心力衰竭发生率的升高1。二甲双胭在降低血糖方面与其他抗糖尿病药物一样有效，可与任何其他糖尿病治疗（包括胰岛素）联合使用，不会引起低血糖或体重增加，而且价格低廉2。在1998年的UKPDS试验中,二甲双服改善心血管终点的证据巩了其在几乎所有2型糖尿病药物治疗方案中的领先地位，并在合并有动脉粥样硬化心脏病的2型糖尿病患者中成为全球最常用的口服降糖药引。近年陆续发表有关钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 （ SGLT2 ）抑制剂和胰高血糖素样肽-1 （ GLP-1 ）受体激动剂对心血管终点的获益，特别是可以预防和治疗2型糖尿病患者心力衰竭的临床证据似乎有淘汰二甲双服的趋势。本文回顾关于二甲双肌治疗对2型糖尿病患者心力衰竭的影响，了解二甲双胭在合并心力衰竭的2型糖尿病患者药物治疗新时代中的地位。1临床证据心力衰竭与2型糖尿病关系密切，相互促进疾病的发生与发展。2型糖尿病患者罹患心力衰竭的风险较普通人群约高4倍。年龄40岁被诊断为糖尿病的患者发生心力衰竭的风险增加4.8倍5。相反，心力衰竭会显著增加2型糖尿病的风险6。糖尿病（包括糖尿病前期）与心力衰竭共存，会进一步增加心血管不良结局风险7。由于以往二甲双肌临床试验排除了基线有心力衰竭的参试者，所以目前的糖尿病指南推荐二甲双服可用于稳定型心力衰竭患者，失代偿期心力衰竭患者禁用。一项纳入9项观察性研究的荟萃分析对34 504例2型糖尿病合并心力衰竭患者（6 624例接受二甲双服治疗）进行了分析。研究结果显示，与非二甲双服对照组（主要是磺肥类药物）相比，二甲双肌与死亡率降低相关（RR=0.80）8o与另外一项纳入11项观察性研究的荟萃分析结果相似（N = 35 950例，糖尿病合并心力衰竭患者），其中二甲双服组相比未使用二甲双胭，死亡率降低 22%（HR=0.78） 9。在纳入左室射血分数（LVEF ）严重降低（LVEF < 30%或< 40% ）患者的两项研究，以及在合并慢性肾病（CKD ）患者的两项研究中，风险降低并不显著，但在这些亚组人群中并未出现不良的安全信号。之后发表的一些队列研究（2型糖尿病合并心力衰竭人群）支持了上述发现：与非二甲双服治疗相比死亡率降低10-11；与非二甲双服治疗相比住院率降低12;在共病CKD的患者中,与磺眼类相比住院率降低13。另一项队列研究表明，在基线时心力衰竭发病率较低的人群中，作为最初的口服降糖药相比，二甲双胭相比磺酰服类药物，与心力衰竭住院风险较低相关14。从目前获得的临床证据看，与其他常用的口服降糖药（比如：磺眼类降糖药）相比，二甲双服可以显著降低2型糖尿病合心力衰竭患者的死亡和住院风险。特别是对于射血分数减低心力衰竭（HFrEF ）或伴有CKD的2型糖尿病患者。2二甲双胭与射血分数保留心力衰竭(HFpEF)糖尿病和HFpEF之间有着很强的致病联系。对2型糖尿病合并HFpEF患者进行的四项研究的荟萃分析表明，二甲双服可显著降低死亡率，尤其是LVEF > 50%的患者15。最近一项针对2型糖尿病合并HFpEF患者的回顾性研究表明，只有在血糖控制欠佳(HbA1c>7% )的患者中,二甲双服才会降低死亡率16。另外一项研究显示，与不使用二甲双服相比，使用二甲双服可显著降低新发HFpEF的风险(HR=0.351 ) 17。HFpEF占心力衰竭患者比例逐年增加，HFpEF多发生于老年、女性、肥胖和糖尿病患者。目前无有效的治疗HFpEF药物，从获得的临床证据看，二甲双脏可以降低2型糖尿病患者的HFpEF发生率，并且可以降低2型糖尿病合并HFpEF患者死亡和住院风险。3作用机制健康心脏，60%90%的能量来自脂肪酸氧化,其余大部分来自循环中的糖酵解和乳酸代谢18。心力衰竭患者能量供应不足，包括线粒体呼吸/电子传递链的活性降低、脂肪酸和葡萄糖的利用率降低，以及线粒体解偶联蛋白的生成增加，这些都会导致ATP和磷酸肌酸的生成受损，耗氧量减少19-21。理论上,二甲双肌叵T以在以下几个方面起到有益作用22。二甲双服激活AMPK可通过增强肉碱棕桐酰转移酶1 ( carnitinepalmitoyl transferase 1 )的表达、减少心肌细胞凋亡和减少心肌糖基化终产物(AGEs )的形成，从而增强脂肪酸的线粒体氏氧化23。通过心脏起搏诱发心力衰竭的实验狗和冠状动脉结扎小鼠的实验证据支持二甲双服诱导的AMP激酶激活在这种情况下的作用24。其他实验研究发现，二甲双服可减少自发性高血压、胰岛素抵抗大鼠心力衰竭的发生，阻止成人先天性心脏病模型的心功能不全进展，并改善心肌梗死后心力衰竭大鼠模型的心肌功能25。最后，在二甲双服治疗期间，肠道微生物群的变化可能与心力衰竭（包括HFpEF ）的发病机制有关，特别是涉及产生短链脂肪酸的细菌26。两项小型随机临床研究可能揭示二甲双服在衰竭人类心脏中的作用机制。在一项研究中,62例患有HFrEF的胰岛素抵抗患者接受二甲双服或安慰剂治疗4个月。对主要终点（较大V02 ）没有显著影响，但二甲双服增加了每分钟通气量与C02比值的斜率（一个预先设定的次要终点），与心肌机械效率的提高相一致27。第二项研究将36例患有HFrEF的非糖尿病患者随机分为二甲双服组或安慰剂组，为期3个月。二甲双服（与安慰剂相比）显著增加了心脏工作代谢指数（WMI）并降低了心肌耗氧量,意味着心肌机械效率得到改善。此外，血浆二甲双胭水平较高者相比较低者，WMI变化更大。事后分析表明，二甲双服的临床反应程度取决于MATE-1 （一种将二甲双腑转运到细胞中的多药物跨膜转运载体）的基因型28。二甲双肌与体重减轻有关，但在最近的一项小型（N = 18 ）、短期（3个月）无糖尿病HFrEF患者的安慰剂对照试验。结果显示,全身胰岛素敏感性或葡萄糖产生、处理或氧化的测量没有变化29。这些证明二甲双肌治疗后心脏动力学变化的概念验证研究令人鼓舞，但仍需要进一步的随机试验。4期待未来的头对头试验正在进行的DANHEART试验正在评估二甲双腑或二硝酸阴屈嗪异山梨醇酯对1 500例2型糖尿病合并HFrEF患者临床结局的影响30。二甲双服的给药剂量为 2000 mg/( eGFR 35-60 mL/min/1.73m2 为1000 mg/天),预计持续4年。主要终点将是死亡或住院与心力衰竭、心肌梗死或中风恶化的复合终点，预计结果将在2023年年中左右。目前的糖尿病管理指南强调了 SGLT-2抑制剂降低心力衰竭不良结局风险的潜力，以及GLP-1RA降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的潜力。正在进行的SMARTEST研究将是第一个二甲双胭和SGLT-2抑制剂在心血管预后方面的头对头比较研究,研究结果预计将于2024年公布。5小结自2008年美国食品药品监督管理局(FDA )规定所有治疗2型糖尿病的药物在上市前或上市后均必须进行心血管结局试验(CVOT)。新型的降糖药物，包括二肽基肽酶4( DPP4 )抑制剂、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂都受益于CVOT , CVOT通常入选参试者均过千,甚至有过万例患者，旨在独立探索除降糖作用以外的心血管终点，而二甲双服则无。FDA授权的CVOT已经证实了新型降糖药的心血管安全性，并且已经证明使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂可以改善心血管结局31。并且新的心力衰竭指南将SGLT2抑制剂作为治疗心力衰竭一线药物，不管心力衰竭患者是否伴有2型糖尿病。尽管这些试验中的大多数参与者(6782% )在使用新型降糖药之前和整个过程中都接受了二甲双胭治疗，但一项对未服用二甲双腑的参与者的分析显示，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂仍可降低MACE和心力衰竭相关终点的风险。二甲双服有助于其他药物的心血管保护作用32。因此，最近的2型糖尿病管理指南建议，二甲双胭强化降糖治疗应侧重于心肾风险，而具有心血管疾病益处的GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂应重点用于动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭高危患者3 3 -34。