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高血压与骨质疏松症相关机制研究进展2024摘要高血压和骨质疏松症是两种常见的年龄相关疾病，发病率正在逐渐 增加，研究表明，这两种疾病之间存在一定的相关性。除了不可控的遗传 因素外，高血压环境中的高钠饮食、血管中活性氧的增加、细胞因子、肾 素-血管紧张素-醛固酶系统也影响了骨代谢，同时破骨细胞、骨保护素对 血压的影响以及已被证明导致骨质疏松症的钙及维生素D的缺乏也参与 了高血压的形成。总结两种疾病的可能相关机制，以期拓展临床防治思路。【关键词】高血压；骨质疏松症；相关性；机制前言骨质疏松症(。$16(。9515,0巴是最常见的骨骼疾病，由于骨量减少 和骨组织微结构变化导致OP相关骨折风险增加1 ,骨质疏松性骨折的 危害巨大，是老年患者致残、致死的主要原因之一。高血压是世界范围内 的主要死因也是慢性肾脏病、心脑血管疾病的重要危险因素。研究发现, OP与高血压之间相互作用，一项对福州市两千多例绝经后OP妇女与血 压的相关性研究发现该地区绝经后OP妇女有较高的高血压患病率2 ; 同样流行病学调查发现，相对于血压正常的人群，高血压患者更易发生OP3o本文就近年来关于高血压与OP相关机制进行综述，提前对高血 压/0P患者进行干预，延缓疾病的发生与发展。01遗传相关性高血压是一种遗传性很强的疾病，有明显的家族聚集性。研究表明骨 密度具有多基因特点，峰值骨量受多个等位基因的影响，且未来发生骨折 的骨微结构也具有遗传性1 o最新研究发现高血压和OP具有共同的基 因遗传基础，成纤维细胞生长因子受体(ribroblast growth factor receptor zFGFR )基因家族的遗传变异与高血压和OP相关。Cho等4 利用韩国基因组和流行病学研究数据对58 698名参与者的基因分析发现 成纤维细胞生长因子受体类似物1(ribroblast growth factor receptor like 1,FGFRLI)基因和该基因相关基因可能决定了韩国人OP和高血压的 患病率，研究发现有些基因位点增加两种疾病的发生率，有些基因位点则 降低了两种疾病的发生风险，表明高血压与OP具有相关性。基因研究也 为未来关于两种疾病的相关性研究提供了新的方向。02高血压对骨代谢的影响及机制2.1 饮食除了不可控的遗传因素外，饮食和营养是已知的能影响高血压等心血 管疾病以及骨骼健康的可控因素，研究证明饮食模式在高血压和OP中有 重要作用。高血压的形成与钠摄入过多密切相关，研究表明高钠饮食主要 通过增加尿钙排泄来增加骨转换和OP风险。在伊朗一项绝经后妇女骨质 疏松风险横断面研究中发现，坚持得舒饮食(即阻止高血压的饮食方法， 是一种强调钾和纤维等营养物质并限制钠的摄入量的饮食模式)能有效降 低腰椎骨质疏松风险5 0同样Noel等6 对居住于美国的波多黎各 人不同饮食模式与骨密度相关性的研究中指出，得舒模式与骨密度成正相 关。因此，限制膳食中盐的摄入很有必要。2.2 血管机制健康的血管内皮产生一氧化氮(nitric oxide,NO ),促进血管舒张、 抑制炎症等，高血压的形成与NO的减少密切相关，研究发现NO对调节 骨骼稳态起重要作用7 o另外，高血压环境使血管内皮细胞产生活性氧 增加，超氧化物与NO迅速反应，形成过氧亚硝酸盐，对蛋白质、DNA 等产生有害影响。研究表明OP的发生与氧化应激相关，血管产生的活性 氧间接和直接影响成骨细胞/破骨细胞周期洛色经后女性易患OP的一个重 要原因就是雌激素缺乏使机体处于氧化应激状态，加速骨质流失8 o最 近的研究发现骨骼高度血管化，除了骨膜和骨髓中的血管外，还存在一个 将骨膜连接到骨髓由动脉和静脉组成的经皮层血管网络9,虽然尚未研 究高血压对这些血管的影响，但高血压对身体其他部位的血管有重大影响。2.3 细胞因子高血压与免疫激活密切相关，激活的免疫细胞会产生影响肾脏和血管 系统的细胞因子，包括白细胞介素(interleukin,IL )-1、IL-6、IL-17、肿 瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF )-c 干扰素(interferonzIFN ) -10o这些细胞因子一方面导致器官功能障碍、组织损伤和血压进 一步升高，另一方面刺激成骨细胞释放核因子-KB受体活化因子配体 (receptor activator of nuclear fa ctor-kappa B IigandzRANKL )通过 与破骨细胞表达的核因子-KB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-kappa BzRANK结合来刺激破骨细胞,介导骨吸收11 o 新型抗骨质疏松药物地舒单抗(全人类单克隆抗体，IgG2类)就是以高 特异性和高亲和力与RANKL结合，从而抑制破骨细胞形成和活化。细胞 因子既参与了高血压的形成，又在OP的发生、发展中发挥重要作用。2.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension aldosterone system,RAAS )RAAS通过促进血管平滑肌收缩及钠、水潴留引起血压升高，血管紧 张素II(AngiOtenSin 口,AngII )、醛固酮是RAAS中的重要分子。研究 发现，RAAS成分也存在于骨组织中，局部激活RAAS反应导致骨转换增 加和骨密度下降。RAAS 一方面通过Angll诱导RANKL上调破骨细胞活 性，另一方面通过醛固酶促进全身氧化应激和炎性反应，增加成骨细胞和 骨细胞凋亡，减少骨形成12 ,加速OP的进展。也有研究发现RAAS 的激活使调节血液中钙磷代谢的甲状旁腺激素(parathyroid hormone ,PTH )分泌增加13 ,引起甲状旁腺功能亢进，从而引起继发性0P。 Tiyasatkulkovit等14 对自发性高血压大鼠骨骼微结构变化的研究发 现，这些小鼠的RANKL/骨保护素(OSteOPrOtegerin , OPG)比值、IL-6 和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor , M-CSF)的表达增加，而这些均可促进破骨细胞的形成和活性，促进骨吸 收。这些研究表明RAAS能够直接或间接调节骨代谢。03 OP对血压的影响及机制目前关于OP对血压影响的相关机制文献较少,除了上述免疫激活和 氧化应激在两种疾病发生发展过程中的相互作用，OP对血压的影响可能 还与以下机制相关。3.1 破骨细胞对血压的影响破骨细胞的产生开始于造血干细胞由包括单核细胞、巨噬细胞在内的 髓系细胞融合并在M-CSFs RANKL及其他相关基因表达下产生，以及部 分来自胚胎卵黄囊的红髓系祖细胞,在外周组织中存在并自我更新15-16 (M-CSFx RANKL均由成骨细胞产生并调控破骨细胞的分化成熟I OP 发生过程中破骨细胞的数量增多及活性增强，来自造血干细胞的破骨细胞 除了重吸收骨骼的能力，也维持了髓系细胞的特点，包括细胞因子的产生 和抗原呈递17,上述细胞因子能够影响免疫反应，并进一步导致高血压的发生。3.2 OPG对血压的影响OP发生过程中骨吸收增强，机体代偿性分泌OPG ,使血清中OPG 水平增高。OPG主要由成骨细胞表达，但也由内皮细胞和血管平滑肌细胞 表达（已被提议作为内皮功能障碍的标志物），它的表达受到多种因素的 调节，包括炎性细胞因子和雌激素等；目前研究发现血清OPG浓度的升 高不仅在OP的发展过程中有重要作用，且在包括高血压在内的心血管疾 病中有重要作用180 Czerwihska等19 研究发现OPG/RANKL比 值升高是血压升高的独立预测因素。OPG水平的升高是OP患者血压升高 的可能机制，未来需要更多的研究来证明该指标与这两种疾病的相关性。3.3 钙及维生素D缺乏3.3.1 钙缺乏 钙对骨骼的生长发育至关重要，当人体因钙摄入不 足或重吸收障碍导致钙缺乏时，破骨细胞活性增强，通过骨吸收释放钙, 从而导致0P。心血管系统依赖钙作为调节心肌以及血管收缩和舒张的一 部分20 ,钙缺乏时引起PTH升高以及骨骼中钙的释放增加，一方面使 血管平滑肌细胞中的细胞内钙离子增加，从而导致血管收缩，另一方面低 钙摄入和PTH均可刺激肾素释放，促进AngII和醛固酮的合成，从而使 血压升高21 0 PTH是与心血管疾病相关的生理和病理条件下钙稳态的 主要调节因子，一方面通过增加破骨细胞的数量和活性促进骨转换并导致 骨中的钙流失，另一方面能增加肠道钙吸收以及在肾远端小管促进钙的再 吸收，结合上述可见RAAS与PTH之间具有双向关系。高血压对钙稳态 的长期损害作用可能导致与年龄相关的骨密度过度降低和骨折。3.3.2 维生素D缺乏钙的代谢和平衡与维生素D代谢交织在一起,维生素D有助于钙的吸收和生物利用度，除了对钙有直接作用外，还可以 直接刺激成骨细胞合成骨钙素，减少胶原蛋白的合成，间接刺激破骨细胞 的活性和成熟。研究发现维生素D对血压以及其他心血管疾病有重要影响, Chen等22 总结了 70多个补充维生素D对血压影响的随机对照试验 发现在维生素D缺乏人群中补充维生素D可以降低高血压的发生风险， 但是对普通人群的血压没有影响。维生素D对血压的保护作用是多方面的, 包括下调RAAS活性、重新调节钙稳态、降低炎性细胞因子的表达、增加 抗氧化剂水平等23 o04总结综上所述，高血压与OP两种疾病间具有明显相关性，除了共同的遗 传基础外，高钠饮食、血管中活性氧的增加、免疫激活释放的细胞因子和 RAAS不仅参与高血压的形成,也影响骨代谢，而破骨细胞、OPG对血压 的影响以及钙与维生素D的缺乏除导致OP外也进一步影响血压。尽管尚 未在基础水平进行研究，但大量的动物实验和临床证据证明了两者间的关 系，鉴于这些研究，针对高血压患者，尤其是老年男性和绝经后女性，应 进行骨密度筛查，做到早预防、早诊断、早治疗；同时OP患者也应该规 律监测血压水平。高血压与OP相关机制的探讨也为未来研究提供了方向。