高龄妊娠对孕产妇心理及子代神经行为发育的影响及相关机制研究进展2024.docx

高龄妊娠对孕产妇心理及子代神经行为发育的影响及相关机制研究进展2024摘要随着生活方式、婚育观念及生育政策的变化，我国高龄孕妇比例快速攀升。 高龄妊娠和高龄所致的母体压力状态是孕妇心理健康及其子代神经行为 发育的独立危险因素。本文系统阐述了胶质细胞源性神经营养因子、下丘 脑-垂体-肾上腺轴、5-羟色胺系统、催产素等影响高龄孕产妇心理及子代 神经行为发育的作用机制及潜在干预手段，目前的干预手段主要包括人工 补充剂、抗抑郁药物、体育锻炼、营养素补充等，但疗效有限且部分治疗 措施有较高的不良反应发生风险,目前尚缺乏具有针对性的、系统的干预 措施。未来研究中应进一步深入探究相关发病机制并提出更加安全有效的 干预措施，保障高龄孕产妇心理健康及其子代的长期健康发展。高龄妊娠通常被定义为女性分娩年龄在35岁及以上的妊娠情况，由于女 性的卵巢功能、卵母细胞数量及质量、子宫环境等生育力指标在35岁以 后迅速下降,不孕、流产、出生缺陷等不良生育结局的发生风险升高1 -2 o 随着我国社会经济的进步发展，女性获得了更多的教育和工作机会，生活 方式、婚育观念及生育政策的变化，使我国女性生育年龄不断延后，高龄 孕妇比例快速攀升，全国平均占比从2013年的10.4%上升至2018年的 16.2% （北京最高25.9% ,四川最低10.9% ）;进一步分析显示，妊娠期 高血压疾病、胎盘早剥、早产、产后出血、低出生体质量、死产等不良妊 娠结局的发生风险在35岁以后呈逐岁上升趋势3-4 o考虑到我国庞大 的育龄人口规模，由高龄妊娠引起的母婴健康风险和疾病负担不容忽视, 因此，亟需针对高龄妊娠对母婴健康的多维度影响及发生机制进行深入探 究，从而为相关政策的制定、公共卫生干预和临床实践提供科学依据。一 .高龄妊娠对孕产妇心理及子代神经行为发育的影响高龄妊娠对母婴健康的影响是多维度的,不仅加剧一系列妊娠期并发症及 不良妊娠结局的发生风险，而且显著影响孕产妇心理健康及子代神经行为 发育水平。来自不同国家的研究数据均显示，高龄孕产妇人群中抑郁、焦 虑、应激压力等心理问题的检出率均显著高于适龄孕产妇5-6 0不仅如 此，更有越来越多的研究表明，母亲年龄的增加可能会导致子女患精神疾 病的风险增加，如孤独症谱系障碍、情绪障碍和精神分裂症谱系障碍等7-9 o 一项基于挪威国家出生人口队列的研究结果显示，虽然夫妻双方 年龄增长均能显著提高子代孤独症的发生风险，但母亲年龄增长的影响相 对更大8 0在控制了父方年龄、产妇抑郁焦虑症状等混杂因素后，产妇 年龄与儿童24月龄时的个体-社会技能、情绪调节和正向反馈均呈负相关9 o另外，既往研究证据显示，随着母亲孕期抑郁、焦虑或应激压力水 平升高，婴儿的社会-情绪发展水平将显著下降10-11 o近年有研究表 明，母亲孕期的抑郁、焦虑及应激压力状态与新生儿脑发育水平（大脑体 积、代谢水平、皮质折叠等）呈负相关，并可导致其子代的社会-情绪发育 水平显著下降12-13 o由此可见，高龄妊娠是孕妇心理健康及其子代神 经行为发育的独立风险因素，同时孕妇心理健康也能够进一步影响子代神 经行为发育。二.高龄妊娠对孕产妇心理及子代神经行为发育的潜在影响机制1.胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor ,GDNF): GDNF是一类在人体内广泛分布的神经营养因子，对中 脑黑质多巴胺能神经元细胞的发育、分化和维持具有重要调节作用。GDNF 对中脑黑质多巴胺能神经元细胞的调控作用主要依赖于GDNF/酪氨酸受 体(rearranged during transfection , RET )信号通路，首先与神经元 细胞表面的 GDNF 家族受体Od(GDNF family receptor 1 , GFR1 ) 结合形成GDNF-GFROd复合体，GDNF-GFRaI进一步与RET结合并促 使其磷酸化，磷酸化的RET激活其下游的大鼠肉瘤蛋白/促分裂素原活化 蛋 白激酶 (rat sarcoma/mitogen-activated protein kinases , RASMARK )、胞内磷脂酰肌醇激酶/丝苏氨酸蛋白激酶 (phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B , PI3KPKB )等与细胞增殖及存活相关的信号通路，从而调控神经元细胞的发育和维持14 中脑黑质多巴胺能神经元细胞是机体分泌多巴胺的主要来源，参与调节中 枢神经系统相关的心理、认知、情感、行为和记忆等多种生理功能。既往 研究表明，随着年龄的增长，GDNF表达水平下降可能引起多巴胺能系统 功能下调，从而影响机体的心理状态及认知功能，表现为抑郁、认知功能 障碍等症状,是导致阿兹海默症、老年抑郁症等衰老相关疾病的重要发病 机制15-16 (表1 I另外，GDNF与生命早期的神经行为发育水平密 切相关。既往文献报道，GDNF基因完全敲除小鼠gdnf (-/-)出生 后立即死亡，杂合敲除小鼠gdnf (+/-)体内的GDNF水平以及中脑 黑质多巴胺能神经元数量均显著下降14 ;幼鼠体内的GDNF表达水平 下降，将伴随社会交往、学习和注意力等方面的行为缺陷表现，在向小鼠 脑室注射GDNF之后，可观察到上述行为缺陷表现显著缓解17 O由此 可见，随着年龄的增长，GDNF/RET信号通路下调进而导致多巴胺能神经 系统功能减退，可能是导致高龄孕妇心理状态失调及其子代神经行为发育 水平下降的潜在影响机制。2 .下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal , HPA)轴： HPA轴是机体重要的神经内分泌轴，主要通过调节糖皮质激素的级联反应, 参与介导个体的中长期应激反应。正常机体在应激状态下，HPA轴被激活 并刺激肾上腺皮质释放皮质醇(一类主要的糖皮质激素)，皮质醇水平的 增加又将通过糖皮质激素受体发挥负反馈作用，从而抑制HPA轴活性以 恢复皮质醇水平18 O然而，随着机体年龄的增长，正常的负反馈调节 机制受损,在一些慢性、无法逃避或无法控制的应激状态下，HPA轴被过 度激活,进而导致更加容易出现抑郁、焦虑等症状19-21 0在此场景下， 过多的肾上腺皮质合成并释放皮质醇进入母亲的血液循环，高度亲脂的皮 质醇可迅速通过胎盘屏障到达胎儿，因此，通常认为皮质醇是将母体心理 压力转移到胎儿的主要中介物质18 ,并对子代HPA轴功能产生长期的 影响22 o尽管皮质醇能够迅速穿过胎盘，但由于胎盘酶11 -羟基类固 醇脱氢酶 2 型(11 -Hyclroxysteroid dehydrogenase type 2 , 11 -HSD2 )在母-胎界面高度表达，使80%90%的母体皮质醇快速代谢为 惰性的11 -酮形式(可的松，11 -脱氢皮质酮),限制糖皮质激素向胎儿的 传递，使胎儿的生理糖皮质激素水平远低于母亲水平23 ,以保护胎儿 免受母体皮质醇浓度过高的影响。此前的许多研究证明，由于高龄及高龄 相关的HPA轴过度激活致使更高的产前不良情绪发生率，这些产前压力 和母亲的焦虑情绪降低了人类和动物模型中11-HSD2的表达和活性24-25 ,而胎盘11-HSD2的下调或遗传缺陷影响胎儿宫内发育结局26-27 0在动物模型中母亲孕期暴露于卡苯洛朗(11-HSD2抑制剂) 会对皮质发育产生深远的影响，且与子代成年后的神经精神障碍有关28 ; 人群研究表明，母体应激所致“-HSD2的活性抑制、高糖皮质激素水平 或给予合成糖皮质激素的早产儿，更有可能在出生后罹患精神和行为障碍291骨质疏松等疾病30 o基于人和动物的研究证实了糖皮质激素作 为发育程序调节因子发挥的重要作用31 -32 ,早期过量的糖皮质激素暴 露可以致使靶染色质的表观遗传变化、永久改变组织糖皮质激素信号转导, 对子代发育具有决定性影响33-34 03 . 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine , 5-HT )系统：5-HT 及其受体分布 于人体几乎所有的主要器官系统中，包括心血管、肺、胃肠、泌尿生殖以 及中枢神经系统，尤其在脑功能的调节中至关重要，而5-HT系统的失调 已知与包括抑郁症、精神病和认知障碍在内的许多精神和神经疾病的发病 机制有关35-36 ,且对于人类和动物的胎盘形成以及胚胎、胎儿和出生 后幼儿的大脑和心血管发育中起着关键作用37 o随着机体年龄的增加， 5-HT的合成速率下降、特异性受体数目减少38 ,这也是导致高龄孕产 妇易患抑郁症的主要机制之一。在妊娠早期胎儿中脑中缝核团的5-HT投 射到达之前，发育中的前脑依赖于外周和胎盘来源的5-HT 39-40 0胎 儿大脑早期发育期间的5-HT水平是调节社会心理发育和认知发育及神经 精神疾病易感性的关键41 o对于胎儿期，已经有证据提出5-HT及其 前体色氨酸参与母体-胎儿压力转移和胎儿编程,即高龄母体5-HT表达水 平的降低会降低发育中大鼠前脑中5-HT受体的表达42 ,且在对人群 的队列研究中显示，产前社会心理压力会降低母体色氨酸血浆浓度,可能 作为胎盘5-HT合成的底物在早期发育的关键窗口诱发胎盘和胎儿大脑 5-HT能系统的改变，导致胎儿发育障碍，是成年后患精神疾病的重要危 险因素43 o4 .催产素：催产素是一种下丘脑激素，是由下丘脑直接分泌，并通过垂体 后叶进入外周循环,调节包括进食行为、情感变化和新陈代谢等一系列生 理过程的激素，尤为重要的是，催产素具有抗焦虑作用，并与积极情感状 态和亲社会行为、母性行为的激活相关44-45 o对于孕产妇而言，妊娠 晚期外周催产素浓度较低可预测产后抑郁46 ,提示催产素信号通路可 能参与调节孕产妇心理状态。研究显示，血浆中催产素和其受体水平随着 年龄增长而降低47 ,提示孕产妇年龄因素和催产素水平可能在产妇心 理状态中共同发挥作用。催产素在新生儿中具有多种功能，所有功能都与 帮助实现从宫内环境到建立独立的稳态的过渡过程有关48 o有证据表 明，母亲暴露于早期生活压力可能会导致外周和中枢催产素分泌减少，影 响母体-胎盘-胎儿传递中介导应激的介质(例如HPA轴和免疫系统),进 而影响胎儿宫内发育，并可能会导致子代易患抑郁症47,49 0止匕外， 考虑到催产素的抗炎特性，催产素信号转导相关的缺陷可能导致孕妇的促 炎表型，子宫内暴露于更高水平的促炎细胞因子可能会改变胎儿的大脑发 育,并与孤独症或精神分裂症等精神系统发育障碍的较高风险相关50 o三.改善高龄孕产妇心理状态及子代神经行为发育水平的可能干预措施目前通过GDNF/RET信号通路激活多巴胺能神经系统功能的干预手段大 致可分为四大类：一是直接靶向补充GDNF,由于GDNF相对分子质量 大、难以通过血-脑屏障，目前在动物模型上通常是直接刺入脑室注射 GDNF 51 ;二是靶向GDNF基因治疗，即通过腺病毒、慢病毒等载体 携带GDNF基因重组质粒通过血-脑屏障51 ；三是补充能够激活胶质 细胞活性、促进GDNF合成的3多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid , EPA 二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid , DHA)等，有文献报道，口服EPA可显著提高大鼠脑内GDNF表 达水平，但口服DHA的干预效果不显著52 ;四是通过体育锻炼激活 GDNF/RET信号通路，中等强度体育锻炼能够在不同动物模型上激活 GDNF/RET信号通路,显著提高GDNF、GFR1和RET的表达水平,并 改善焦虑、抑郁样症状53 0比较上述4类干预措施，针对高龄孕妇人 群的适宜候选措施是补充3多不饱和脂肪酸和体育锻炼。目前针对普通