最新结核病免疫治疗专家共识要点.docx

最新结核病免疫治疗专家共识要点摘要结核病患者普遍存在免疫功能异常，机体的免疫状态和结核病的发生、发 展和转归密切相关。目前临床医生对结核病的免疫治疗认识明显不足。为 推动我国结核病免疫治疗新方法的应用，最大程度使结核病患者获益，中 华医学会结核病学分会制定结核病免疫治疗专家共识（2022年版）加 本共识对结核病的免疫学发病机制、免疫治疗适宜人群和免疫治疗目的分 别进行了阐述，并对常用免疫治疗制剂的应用提出了推荐意见（引用证据）, 对其使用方法、不良反应和注意事项分别说明，以期为临床医生进行结核 病免疫治疗提供参考。结核病（tuberculosis, TB）患者普遍存在免疫功能异常，目前临床医生 对活动性结核病（active tuberculosis, ATB）的免疫治疗认识明显不足。 为推动我国结核病免疫治疗新方法的应用，最大程度使结核病患者获益， 中华医学会结核病学分会组织专家撰写了结核病免疫治疗专家共识 （2022年版）（简称本共识），供国内同行参考。本共识采用世界卫生组 织（WHC）推荐的推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法， 对推荐意见的级别和循证医学证据的质量进行评估。强烈推荐（1级）明 确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐（2级）提示利弊不确定或无论 证据级别的高低均显示利弊相当。“推荐”表示强烈推荐，“建议”表示有 条件性推荐。证据质量及其定义如下。高质量(A)：对估计的效应值非常 确信，估计值接近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。 中等质量(B):对估计的效应值确信程度中等,估计值有可能接近真实值， 但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可 信度。低质量(C):对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能 不同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量(D): 对估计的效应值不能确信，估计值与真实值很可能完全不同，进一步研究 有可能不确定该估计效应值的可信度。一、结核病免疫治疗的概况(一)抗结核化学药物治疗时代前的免疫疗法雏形人体感染结核分枝杆菌(MyCobaCteriUmtUberCUIosis, MTB)后是否 发病，取决于MTB的菌量、毒力、机体的免疫状态和环境等因素。结核 病发病的复杂性决定了治疗的复杂性和综合性lo抗结核化学药物治疗 时代之前，依靠的是疗养等生活方式的改变，即蕴含着现代免疫治疗雏形 的院舍化的动静结合、日光浴和营养疗法等，在结核病治疗中发挥了一定 作用2用(二)现代免疫疗法1 .结核病免疫治疗的概念结核病的免疫治疗是指应用免疫制剂调节机体的免疫状态，使机体对疾病 产生适当的免疫应答，从而防治疾病的治疗方法3o2 .结核病免疫治疗的历史沿革结核病的免疫治疗已有130年历史。早期采用浓缩的结核菌培养滤液的结 核病免疫治疗研究遭到重创4, 5。近 30 余年，随着耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)患者急骤增多，免疫疗法才又为结核病学界所关注4。但我 国免疫治疗起步较晚，医生受教育程度、患者经济收入、地区差异及医疗 机构水平参差不齐等主客观因素均对免疫治疗的开展产生了不良影响6。 结核病免疫治疗可调节结核病患者的免疫系统，控制MTB复制甚至将其 清除7;其基于增强保护性免疫或减弱晚期阶段的免疫调节反应，在结 核病治疗中发挥辅助性作用8o应用免疫治疗制剂可诱导细胞介导的免 疫应答(cell-mediated immune response, CMI) 9,缩短化疗疗程、 预防结核潜伏感染的活化和结核感染的传播8o结核病治疗性疫苗开发 的目的是缩短患者化疗疗程和提高抗结核治疗成功率1。目前结核病 免疫治疗研究逐渐受到重视，也取得了较好疗效，可缩短疗程、预防结核 病复发11, 12, 13, 14o3 .结核病免疫治疗的主要方法 结核病的免疫治疗主要包括免疫调节和免疫重建，前者主要通过免疫调节 剂，使机体原有的免疫功能增强，有害的免疫反应减轻或消除；后者是指 通过干细胞移植技术恢复或增强患者的细胞免疫功能口5。通过免疫治 疗，可使具有不同免疫功能的结核病患者达到免疫增强、免疫抑制或双向 调节作用。针对MTB寄居部位的差异，可采用不同的免疫疗法。胞外的 MTB可直接通过补体旁路活化或被与MTB结合的抗体活化后，通过补体 经典途径被杀伤，抗体和补体还可发挥调理作用，促进吞噬细胞的吞噬和 杀伤。对于逃避结核病患者免疫系统而在胞内生存的MTB,需要CMI, 进而增强单核巨噬细胞杀伤胞内MTB的细胞因子，如白细胞介素2 (interleukin 2, IL-2)和Y干扰素(gamma interferon, IFN-)等的 释放16o现代免疫疗法主要采用疫苗接种17, 18、生物应答调节剂 等主动免疫治疗。多个疫苗处于临床前研究，以预防性疫苗为主19。4 .结核病免疫治疗存在的问题尽管结核病的免疫治疗取得了一定的进展，然而，结核病的治疗始终应以 化疗为主，免疫治疗仅可作为辅助性治疗方法4,且仍存在诸多待解决 的问题，包括：对免疫治疗的认识不足；免疫调节剂的临床应用不规范; 免疫制剂的用量、给药时间、疗程、应用对象的免疫状况等诸多问题未达 成共识；免疫功能诊断和评价指标较少；从MTB侵入到机体后免疫应答 的各个环节如何进行免疫调控、免疫调节和免疫干预并不十分清楚20; 治疗费用高；部分药品缺乏严格科学的多中心随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)o因此，一方面可在抗结核治疗的基础上探究免疫治疗，优化治疗方案；另一方面，也需以科学、审慎的态度去公正、客 观地评价免疫治疗的疗效21o二、结核病的免疫学发病机制机体对MTB的免疫识别、免疫反应和免疫调节决定了结核病的发生、发 展和转归22o由于机体产生免疫反应的平衡和稳态，大多数人体感染 MTB后不会进展为ATB,仅5%1。潜伏感染者会罹患ATB。宿主免 疫力减弱可增加发病风险,凸显了宿主固有免疫和适应性免疫在控制MTB 感染中的关键作用。其中多功能T细胞及其分泌的IFN-Y和肿瘤坏死因子 - (tumor necrosis factor-a, TNF-a)等细胞因子尤其重要23。 MTB引起的过度的促炎反应导致肺组织严重受损，有利于MTB经气道传 播24o人体促炎反应和抗炎反应的持续时间和表达水平之间的平衡反 应在是否感染的结局发挥着重要作用25o然而,MTB可通过包括吞噬 体成熟、空泡逃逸、自噬、抗原递呈和代谢通路等宿主效应机制而维持长 期感染状态26o目前结核病的发病机制并未完全阐明，如关于MTB进入人体和发病的过 程存在两种截然不同观点27,提示结核病免疫学的复杂性。结核病的 发病及其结核病相关性损伤与宿主不恰当的免疫调节、免疫调节的失败和 免疫病理有关。免疫调节的紊乱可能涉及保护性辅助性T细胞(Th) 1反 应的破坏，虽然ATB患者抗结核治疗2周后可杀灭体内95%的MTB, 但仍需6个月疗程28o初治肺结核超短程化疗的研究已进行了 30余 年，但步履十分艰难，4个月方案复发率高，复发根源主要来自于D类菌 群中的休眠菌或持留菌，目前D类菌群只能靠机体的免疫细胞来杀灭29。 结核病不仅是一种细菌感染性疾病，也是一种免疫性疾病，免疫缺陷或免 疫功能异常影响宿主抗MTB能力20。患者的免疫功能在结核病复发 中发挥着重要作用o药物敏感和耐药结核病患者的免疫反应存在差异30, MDR-TB患者较药物敏感结核病患者的细胞免疫功能下降更显著31, 菌阳和老年肺结核患者的免疫反应失衡和免疫功能降低尤为明显,CD4+T 细胞数减少可能增加患者重症率和病死率32,33,34,35。以宿主导向 治疗(host-directed therapy, HDT)为核心的结核病免疫治疗纳入抗 结核治疗方案，正在引起临床医生的重视7, 36o临床试验研究表明， 结核病患者应尽可能进行免疫治疗37o更有效的治疗可能需要数个月 时间的免疫调节28o与抗结核治疗相比，HDT可有效对抗繁殖的耐药 菌、药物敏感菌和休眠菌，与抗结核治疗协同发挥缩短疗程的作用26o三、结核病免疫治疗的目的(一)缩短疗程和提高疗效Thl反应减弱和Th2反应增强导致的ThlTh2失衡是结核病发病和进 展的重要因素，免疫治疗的目的是恢复Thl/Th2平衡38,增强保护 性免疫、降低过激的免疫炎症，继而发挥辅助性抗MTB作用8。目前 研究发现，免疫治疗联合抗结核治疗可发挥“1 + 1 >2”的增强效应，加速 病灶吸收、空洞闭合及痰菌转阴39,40,41。（二）减少耐药和预防复发耐药和复发是困扰抗结核治疗的两大重要问题，联合免疫疗法可预防小鼠 肺结核复发。IL-2、IFN-丫、IL-7等联合免疫治疗可增强清除MTB的能 力。治疗性疫苗旨在缩短化疗疗程和提高治疗成功率1。WHO认为 在化疗结束或化疗期间某个阶段使用治疗性疫苗，可通过其免疫调节控制 和清除细菌而缩短疗程和简化治疗方案42o小样本的临床研究发现， 卡介苗多糖核酸注射液亚单位疫苗可有效改善初治肺结核患者的细胞免 疫功能，增强化疗疗效，促进痰菌转阴及病灶吸收好转，降低复发率39, 43,联合卡介苗治疗可增强保护性抗结核免疫，缩短初治菌阳患者的疗 程44和降低耐多药发生率41o（三）减轻组织损伤和改善预后MTB干扰人体促炎和抗炎免疫反应，以重建对其有利的宿主环境。因此， 及时调节两种免疫反应谱极端的治疗（使促炎不能太强和抗炎不太弱）可 提高抗MTB疗效，避免炎症过激导致的永久性肺损伤。免疫功能正常的 ATB患者的促炎免疫反应常较强，但又不能控制MTB增殖，61.2%结核 病患者存在肺损伤45,几乎一半的ATB患者即使结核病已治愈，仍会 发生终生的或进展性的肺功能障碍，罹患慢性肺病的风险也会增加；结核 病治愈后的肺缺陷(PoSt-TB lung defects, PTLD)表现为阻塞性或限 制性肺功能障碍、慢性呼吸困难、咳嗽、活动耐量下降和感染风险增高。 因此，采用下调无益的免疫反应、上调有益的免疫反应的双向调节剂治疗 可阻止不可逆肺损伤的发生25, 40o四、免疫制剂在结核病中的应用目前尚无统一的免疫治疗分类标准，分类繁多，而且各有交叉。为便于临 床医生对治疗制剂的选用，本共识从免疫治疗制剂来源进行分类。(一)生物制剂1 .疫苗制剂(1)母牛分枝杆菌菌苗(mycobacterium vaccae, MV)推荐意见推荐MV用于初、复治和耐药结核病患者抗结核治疗的辅助性治疗(IB) o引用证据 作用机制：MV可促进外周血淋巴细胞增殖反应，使CD3+T细胞、CD4+T 细胞水平明显升高，CD8+T细胞水平明显降低，改善细胞免疫功能，抑 制变态反应和减轻病理损害，具有明显的双向免疫调节功能。还具有增强 巨噬细胞功能，提高巨噬细胞产生过氧化氢和一氧化氮水平而吞噬杀灭 MTB,从而消除巨噬细胞内的顽固滞留菌46o临床应用：MV可缩短初治14, 46、复治47,48、耐多药49,50, 51, 52, 53、老年54等肺结核患者症状改善的时间、加速痰菌转阴、 病灶吸收和空洞闭合，增强细胞免疫反应，缩短疗程55,甚至可代替 糖皮质激素辅助治疗结核性渗出性胸膜炎，避免激素的免疫抑制作用，降 低复发率56o免疫接种效果具有地理多样性，多剂量可能更有效57o用法用量首次给药时间：抗结核治疗第1天、第1、2、3周或1个月后应用均可。 随后给药方法：每34周1次，药物敏感肺结核共治疗6次左右，复治 及难治性肺结核患者可酌情延长治疗时间，耐多