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最新HR阳性HER-2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识要点摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中绝大多数为早期乳腺癌。乳腺癌术后辅助治疗决策的 制定主要依据患者的临床病理特征,但仅依据于临床病理特征对于疗效及预后判断存在一定 不足。多基因检测工具通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测 疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。共识专家组根据多基因检测工具 的特点、验证结果及工具可及性，并结合临床实践，针对激素受体阳性、人表皮生长因子受 体 2 阴性早期乳腺癌,将 Oncotype Dx®(21 基因)、Mammaprint®(70 基因)、Recurlndex®(28 基因)、EndoPrediCt®(12基因)以及因east Cancer lndex®(BCI, 7基因)的结果判读及临床应用 进行说明，并对各工具的开发和验证过程进行简要介绍。希望通过共识，能够有助于指导和 规范多基因检测工具的临床运用，进一步提高早期乳腺癌的精准化治疗水平。【关键词】乳腺肿瘤；早期；多基因检测；专家共识乳腺癌已成为全球女性发病率第1位的恶性肿瘤，对女性健康构成了严重威胁。绝大部分乳 腺癌患者在确诊时属于早期乳腺癌，在中国，据统计，只有2.4%的患者初诊为IV期。因此， 针对早期患者给予合理、有效的治疗，对于改善预后至关重要。辅助化疗是激素受体(hormone receptor, HR)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%20%的患者 真正从化疗中获益，因此如何筛选出化疗获益患者成为亟待解决的问题。术后复发风险的评 估主要依据患者的临床病理特征和多基因检测，临床病理特征包括年龄、肿瘤大小、淋巴结 转移、脉管瘤栓、组织学分级、乳腺癌分子分型等，但这只能提供一定的信息帮助临床医师 判断患者的病情，制定治疗策略仍有局限性。因此，临床治疗需要更精确的工具帮助判断患 者的复发风险并指导治疗。内分泌治疗是HR+乳腺癌的重要组成部分。有研究显示，将他莫昔芬内分泌治疗由5年延长 至10年，可进一步减少复发，降低乳腺癌相关死亡，改善患者无病生存时间(disease-free SUrViVal, DFS),但会带来显著的不良反应。他莫昔芬5年治疗后序贯5年芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitor, AI)也可以带来DFS的获益，但在Al内分泌治疗5年后继续应用Al延长 内分泌治疗的获益，不同的研究结果不统一。目前的治疗决策更多依赖于患者的复发风险和 临床病理特征来确定，迫切需要更多工具辅助内分泌治疗决策制定。对于腋窝淋巴结13枚阳性(NI)的患者，乳腺癌术后放疗能够降低患者任何部位任何复发以 及乳腺癌死亡风险。美国国家综合癌症网络也推荐对于临床或病理上具有高危风险的NI期 患者考虑给予术后放疗。接受术后放疗Nl期患者的数量也有所增加，由2007年的32%增 加至2011年的46%。但是，不同研究结果的放疗疗效并不一致，有研究显示，术后放疗并 未改善NI期患者的总生存时间(OVeraIlSUrViVal,OS)。因此，有工具辅助预测患者的局部区域 复发情况及放疗获益将有助于使复发风险较低的患者免于过度治疗。多基因检测的出现为早期乳腺癌的预后预测和治疗提供了更多辅助工具。通过检测特定基因 的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测治疗疗效，从而指导辅助化疗、放疗及内 分泌治疗决策。然而，不同多基因检测工具的研究背景、证据级别和适用人群均存在较大差 异，在国内的临床应用尚缺乏统一推荐与共识。为了更好地规范多基因检测在早期乳腺癌辅 助治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗与交流分 会共同组织专家，对我国早期乳腺癌多基因检测临床应用问题进行讨论，撰写了本共识，以 期通过介绍主要多基因检测工具的特点、临床应用价值及适用范围，帮助临床医师选择合适 的检测方法，促进乳腺癌精准化诊疗。本共识将重点阐述多基因检测在HR+HER-2一早期（Tl2、NO1期）乳腺癌中的应用，主要内 容包括患者预后评估和辅助判断术后化疗放疗、延长内分泌治疗的获益等。结合多基因检测 工具的验证研究及不同工具在中国的可及性，本共识将主要推荐以下工具：OnCotype Dx®（21 基因）、MammaPrint®（70 基因）、ReClJrIndex®（28 基因）、EndOPredict®（12 基因）和 Breast Cancer Index®（BCI, 7基因），各种不同的多基因检测工具的基本情况。一、多基因检测在Tl2N0l期早期浸润性乳腺癌患者术后辅助化疗中的应用Oncotype Dx®对于NO期乳腺癌患者：复发分数（recurrence score, RS）<11分：整体远处转移风险<4%,可考虑豁免化疗。（2）RS为1125分，需要根据年龄情况进行判断：W50岁患者：RS 1115分，可考虑豁免 化疗;RS 16-25分,化疗可带来少量获益,但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响， 考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗结合卵巢功能抑制；>50岁患者：可考虑豁免化 疗。RSN26分:建议化疗（推荐级别:lA）o对于NI期乳腺癌患者：（I）RS<26分，需要根据月经情况进行判断：绝经前患者：内分泌治疗基础上加用化疗可以 降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治 疗，或内分泌治疗结合卵巢功能抑制；绝经后患者：可考虑豁免化疗。（2）RS226分:建议化疗（推荐级别:lA）oMammaprint®N0-l期乳腺癌患者：临床低危患者：不推荐使用70基因检测。临床高危/基因低危患者：预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗。在Nl期患者中， 可能存在微小获益。其中W50岁以下的患者有可能从化疗中获益，尚不清楚该化疗获益是 否与化疗引起的卵巢功能抑制有关。临床高危/基因高危患者：建议化疗（推荐级别：lA）0EndoPredict®N0-l期乳腺癌患者：低危患者：化疗无显著获益，可考虑减免化疗。（2）高危患者：化疗有显著获益，建议化疗（推荐级别：lB）oRecurlndex®N0-l期乳腺癌患者：低危患者（复发风险<4%）：化疗无显著获益，可考虑减免化疗。（2）高危患者（复发风险4%）：化疗有显著获益，建议化疗（推荐级别：2A）o1. Oncotype Dx®（21基因）的术后辅助化疗临床应用：Oncotype Dx®的建立是通过对NSABP B-14研究中668例HR+、淋巴结阴性（NO）早期浸润性乳 腺癌患者进行基因分析，最终从250个基因中筛选确立了 21个基因，根据其表达情况对乳 腺癌患者进行风险评估，结果以RS表示，取值范围为0100分。最初的风险划分阈值为低 危组（RS<I8分）、中危组（18分WRS<31分）和高危组（RSN31分）。在其验证研究中，三组的10 年远处复发率分别为6.8%、14.3%和30.5%；低危组的复发率要远低于高危组，RS可以独立 预测HR+早期乳腺癌患者的预后。NSABP B-20研究进一步表明Oncotype Dx®还可以预测化疗 敏感性，高危组辅助化疗获益较大，低危组化疗获益微小，中危组未提示明确的化疗获益， 但临床上不能完全排除获益可能。TAILORx I期随机对照研究进一步对OnCOtyPe Dx®判断患者预后和预测化疗疗效的价值进 行了前瞻性验证，将风险阈值重新划分为低危组（RS<11分）、中危组（11分WRS<25分）和高危 组（RSN26分），研究共纳入10 273例HR+、HER-2 、NO期浸润性乳腺癌患者,低危组仅接 受内分泌治疗，中危组随机分为内分泌治疗组或内分泌联合化疗组，高危组接受内分泌联合 化疗。9年随访结果显示，中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的9年无浸润性疾病生存 （invasive disease-free SUrViVaI, iDFS）率（分别为83.3%和84.3%）、9年无远处转移复发率（分别为 94.5%和95.0%）和9年总生存率（分别为93.9%和93.8%）均相近。同时亚组分析显示，在年龄 W50岁的患者中，辅助化疗可使RSI620分的患者9年远处复发率降低1.6%,使RS 2125 分的患者降低6.5%,故推荐年龄W50岁、RS1625分的患者进行术后化疗。研究进行二次分析时将临床因素、肿瘤大小和组织学分级引入其中，联合RS评分共同预测 患者的化疗获益。年龄W50岁、RS 1125分的患者，临床低危组接受或不接受化疗的9年 远处复发率相似分别为（3.9土L0）%和（4.7土 1.0）%；但在临床高危组中，化疗患者的9年远 处复发率较未化疗者更低分别为（6.1 土L8）%和（12.3±2.4）%,提示绝经前且临床高危的患者, 有可能从化疗中获得更多益处。止匕外，不论临床风险如何，年龄W50岁且RS评分低危的患 者，其9年远处复发率均非常低W（1.8±0.9）%。2022年第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，TAlLORX公布了 12年事件发生率，针对年 龄W50岁RSIl25分的患者进一步分析，结果显示，对于RSIl15分的患者，化疗未显示 出获益；RS 1620分的患者，化疗显示出边界获益；RS2125分的患者，化疗显著获益。此 外，RS025分的患者，12年复发率<10%,但5年后的远期复发事件发生率高于早期复发事 件发生率。对于淋巴结阳性的患者，SWOGS8814研究回顾性分析了 367例HR+、HER-2+、淋巴结转移 的绝经后乳腺癌患者，结果显示，仅接受内分泌治疗的人群RS与预后相关(P = 0.006)°在化 疗联合内分泌治疗的患者中，低危组(RS<18分)没有显著的化疗获益(HR = Lo2, P = 0.97), 而高危组(RSN31分)对比内分泌治疗组DFS有明显改善(HR = O.59, P = 0.03)o随后RxPONDER In期随机对照临床试验对OnCotyPe Dx®在淋巴结阳性患者中的预后和预测 价值进行了前瞻性验证，预计纳入10 000例HR+、HER-2、Nl且RS25分的乳腺癌患者， 随机分成内分泌单药组和内分泌联合化疗组,主要评估低风险Nl期患者化疗能否带来获益。 中期分析结果显示，在已纳入的5 018例患者中，RS并不能预测化疗的疗效，但与患者的预 后相关；无论化疗与否，RSW25分的患者5年iDFS差异均无统计学意义(P = 0.10).但不论 RS如何，绝经前患者可从化疗中显著获益，化疗联合内分泌治疗对比内分泌治疗，iDFS率 增加4.9%(分别为93.9%和89.0%, HR = O.60, P = 0.002);而绝经后患者均未从化疗中获益(分 别为91.3%和9L9%,HR = L02,P = 0.89)。入组人群中，三2枚淋巴结阳性的人群占比仅34.4%, 因此针对此类患者，仍需谨慎对待该结论。2. Mammaprint®(70基因)的术后辅助化疗临床应用：MammaPrint®是利用微阵列技术从25 000个候选基因中逐步筛选，最终确定了 70个能够预 测患者预后的基因。MlNDACT研究对MammaPrint®的预后价值进行了前瞻性验证。研究共 入组6 693例No或Nl期早期浸润性乳腺癌患者，所有患者均行MammaPrint®检测确定基 因风险，同时应用AdjuvantlOnIine v8.0临床病理系统确定临床风险。根据患者的检测结果， 临床/基因双低危的患者均不进行术后辅助化疗，临床/基因双高危的患者均接受化疗，对于 复发风险评估不一致的患者(临床