早产围产热点问题的循证医学进展2024.docx
早产围产热点问题的循证医学进展2024早产是产科永恒的话题之一,预防和治疗早产对于改善新生儿预后有重要 意义。近年来,牙周病与早产相关的研究引起了产科医生的热切关注,因此, 妊娠期治疗牙周病能否预防早产也成为一个热点问题。已有循证医学证据 表明,糖皮质激素能够促早产胎儿肺成熟,而鉴于多疗程用药对胎儿的远期 影响,其利弊尚有待商榷。硫酸镁对于胎儿的远期影响一直就存有争议,近 期的研究肯定了其预防早产儿脑性瘫痪(简称脑瘫)的作用。本文将基于随 机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT),从循证医学证据的 角度,就此3个问题进行讨论。一、治疗妊娠期牙周病能否预防早产和死产早产占分娩总数的5%15%,是引起新生儿合并症和新生儿死亡的重要原 因。炎症是诱发早产的常见因素。近10年来,妊娠期牙周病和早产的关系 引发了广泛关注,并有一系列关于治疗牙周病能否预防早产的RCT研究。 PolyZoS等1对2008年以前的7篇RCT研究进行荟萃分析,共纳入病例 2663例,其中治疗组1491例,对照组1172例。该研究结论认为,治疗牙 周病能预防早产(OR=O55, 95%QO35086),并可降低低出生体重儿的 发生率(OR=O.48,95%CIO23100),但并未减 少死产的发生 (OR=O.73,95%QO41.73)。但这7项研究中的受试者存在较大的异质性。而2009年,Newnham等2发表了 3737例大样本的RCT研究,又称为 "SmiIeStudy",结果表明，治疗组和对照组相比,早产发生率、分娩孕周和出 生体重的差异无统计学意义,随着孕周增长的累积分娩数曲线基本重合。值 得注意的是,治疗组的死产（0例）少于对照组（4例）,但差异无统计学意义, 且发生例数太少,不足以得出结论。综合此项RCT研究的荟萃分析也 表明,孕期治疗牙周病并不能预防妊娠20周之后的死产。2010 年,Macones等网 发表了 1篇多中心随机对照研究,共3563例妇女进行 了牙周病筛查,妊娠期牙周病的发生率为50%o治疗组纳入378例,对照组 379例,研究发现2组 35周早产的发生率差异无统计学意义（OR= 1.19, 95%CL0.622.28）o因此,目前循证医学的I级证据表明,妊娠期治疗牙周 病并不能降低早产和死产的发生。但是,综合此前RCT研究的结果表明, 妊娠期治疗牙周病对母儿安全无害。二、产前多疗程糖皮质激素糖皮质激素用于产前促早产胎儿肺成熟已有30多年的历史,能有效促进 胎儿肺成熟,降低新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress Syndre）me,NRDS）的发生率,在临床广泛应用。对18项RCT研究（共 3700例）的荟萃分析表明,单一疗程的糖皮质激素能显著降低新生儿死亡 率,降低NRDS和脑室内出血的发生。因此循证医学的I级证据支持使用 单一疗程糖皮质激素。鉴于单疗程作用的有限性,临床上有挽救性用药方案（即曾用过单疗程促 胎儿肺成熟,间隔较长时间后,若早产不可避免,可于早产发生前1周内再次 重复给药）,以及既往的每周重复给药。2006年柳叶刀杂志发表的Crowther等的982例RCT研 究,对比了产前多疗程用药和单疗程用 药,发现前者NRDS,新生儿严重肺部疾病、氧治疗和机械通气的发生率 均低于单疗程用药组,且出生及出院时体重、身长、头围无差异,但出生时 体重和头围的差异有统计学意义。综合当前RCT的荟萃分析结果表明, 与单一疗程相比,多疗程能明显降低NRDS的发生率,但也有降低新生儿出 生体重的趋势,且在4个疗程时更明显;还有降低出生头围的趋势。而其 潜在的远期不良影响,虽然还没有足够的循证医学证据,但动物实验的结 果亦不容忽视,包括有儿童问题性行为、认知落后、心血管疾病等。因此, 循证医学的I级证据表明,不建议使用多疗程糖皮质激素。三、硫酸镁能否预防脑瘫脑瘫是早产儿的重要并发症之一,也是引起儿童残疾的重要原因。硫酸镁预 防新生儿脑瘫的发现源于20世纪80至90年代的观察性研究川缶床观察 到重度子痫前期患者的早产儿脑室内出血和脑瘫的发生率相对较低。但 是硫酸镁对早产儿脑瘫的保护作用一直以来存有争议。2008年Rouse等5发表了迄今样本量最大的双盲随机对照研究去观察 2241例早产患者,结果表明,如果综合早产儿死亡和中、重度脑瘫的发生率, 硫酸镁治疗组和对照组的差异无统计学意义;如剔除畸形导致的死亡,单独 计算中、重度脑瘫的发生率,则硫酸镁治疗组明显低于对照组(1.9%与 35%,95%QO320.95),而2组的新生儿死亡率差异没有统计学意义。因 此结论表明硫酸镁能降低存活早产儿脑瘫的发生率。虽然目前的随机对照 研究结果存有争议,2009年,2篇荟萃分析文章肯定了硫酸镁预防脑瘫的作 用。综合当前5项RCT研究共6145例的荟萃分析结果表明,早产患者孕 期使用硫酸镁能降低新生儿脑瘫的发生率,且并不增加早产儿的死亡率,这 有来自循证医学的工级证据支持。对于硫酸镁预防脑瘫的潜在机制,目前推测可能为镁离子阻断N-甲基-D- 天门冬氨酸受体,阻止钙离子进入细胞并阻断兴奋性神经递质,而钙离能导 致细胞死亡;镁离子有舒张脑血管、减少脑血流的波动,减少再灌注性脑损 伤的作用。此外有研究表明,镁离子能阻断炎症因子和氧自由基的产生,减 轻炎症反应。但是否所有的早产患者都应使用硫酸镁？对这一问题,有几 个方面值得探讨:首先脑瘫的发生率约为1/500,为预防1例脑瘫所需治疗 的患者是否太多？据推算,对于妊娠32-34周以内的早产,每治疗约56例 可预防1例脑瘫的发生;其次,前述5项RCT中有4项是关于硫酸镁是否 为神经保护剂的研究;另外,临床具体如何应用硫酸镁,用药时间应多长,多 大剂量？回答这些问题所需要的大样本RCT耗费太大,难以实现。2008 年R。USe等5所做的研究历时10年耗费2500万美元。目前,早产患者 使用硫酸镁预防脑瘫可能会写入澳大利亚的临床指南:对于妊娠30周前 的早产,硫酸镁4g负荷 量1 g/h持续点滴24h0综上所述,基于近年来循证医学的I级证据,妊娠期治疗牙周病并不能预防 早产和死产;权衡多疗程糖皮质激素的近期收益和不良影响,不推荐使用 多疗程糖皮质激素;硫酸镁能有效预防早产儿脑瘫的发生。
