干法制粒工艺及应用研究思路与放大策略.docx

干法制粒工艺及应用研究思路及放大策略干法制粒是将药物和辅料粉末混合均匀，经过一定压力挤压成具有一定硬度 的块状、片状后，通过筛网制成颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子之间产生结合 力，必要时可加入干黏合剂，增加粒子间的结合力。干法制粒适用于热敏性物料、 遇水易分解的药物以及易于压缩成型的物料，该工艺在固体制剂中已有广泛应 用，是目前国内比较成熟的制粒技术，与湿法制粒相比较，不需要添加黏合剂， 无需润湿、混合干燥等，具有工艺简单、易于操作的优点1。干法制粒工艺的基本流程如图1：将物料按混合工艺进行混合后，加入到干 法制粒机料斗，通过螺旋杆送料至两个压辐之间，设置压辐的转速实现连续的送 料与出料，通过调节压辐的压力使薄片成型，最后将成形的薄片经剪切粉碎，过 筛网整粒得干颗粒。图1：干法制粒工艺基本流程图除上述设备自身可调节的参数外，还存在压辐间隙范围，压辐间隙范围也决 定了薄片厚度，薄片厚度的调节通常与螺旋送料转速、压辐转速、成型压力之间 三者形成动态变化的过程。干法制粒工艺设备基本原理如图2所示2：图2：左图水平送料干法制粒，右图垂直送料干法制粒干法制粒机的原理可分为水平送料干法制粒机和垂直送料干法制粒机，目前 比较常用的是水平送料的干法制粒机，与垂直送料干法制粒机比较，水平送料干 法制粒机能够减少重力作用下漏掉的未经干压细粉，提高颗粒的收率，且水平送 料干压机的滚压区与颗粒下料区互相分开，可收集未干压的细粉重新加入料斗进 行干压，提高干压的效率，但两种原理的干压机实现的目的是相同的。干法制粒工艺考察思路：了解干压机的基本工艺流程与设备原理后，通过一 台具体的干发制粒机来进行干法制粒参数考察。例：一台小试干法制粒机包括列 表内（见表1）以下参数，其中干法制粒工艺属于连续生产模式，即随着时间延 长，生产的批量越大，因此没有批量的限制，该设备具备l-40kgh的生产能力， 如果物料足够，可分批考察不同的参数。表3干法制粒小试设备参数范围性能参数参数范围压短尺寸（mm）12035成品粒度（mm）O.2-2.O最大成型压力（bar）160螺旋送料转速（rpm）20-80压盥转速（rpm）818制粒转速（rpm）100-150生产能力（kgh）1-40压制温度（P）<40各因素对干法制粒效果的影响：（1）物料粉体特性：物料的粉体特性由处方决定，即物料的原辅料组成是 否适合进行干法制粒加工，因此在处方考察完成后，根据物料的可压缩性、流动 性等判断，确定使用干压工艺后再进行参数考察，或原研厂家同样采用干法制粒 工艺为宜。（2）成品粒度（022.0mm）：制粒机筛网孔径直径大小可决定成品的粒度， 过大的筛网制得的颗粒不规则，过小的筛网制得的颗粒可能细粉较多，对流动性 不好的物料则不宜选择较小的筛网。过大或过小的筛网孔径都会对最终颗粒性质 产生不良影响。（3）压辐压力0160bar）:指两个压辐施加在物料上的力，直接影响物料的 压实性，对薄片的硬度也有影响，是干压制粒中需要考察的关键参数。(4)螺旋送料转速(20-8OrPn1)：螺旋送料转速通常是与其他参数联动作用， 在设备的自动模式下可根据压辐间隙自动调整，因此不是独立的关键工艺参数， 不必进行单独的研究。(5)压辐转速(6-18rpm):压辐转速决定了物料在压辐之间轧合区域的停 留时间，直接影响物料中空气被排除的情况，同样会影响颗粒的压实性，同时， 压辐转速也会影响干法制粒的生产效率，在工艺可接受的情况下，倾向于使用更 大的压辐转速提高生产效率。(6)压辐间隙：是指两个压辐之间最近点的距离，与压辐间的物料所受压 力及所通过的物料数量密切相关。(7)制粒转速(100-15OrPm)：制粒转速影响整粒的效率，在生产中为提高 效率，避免整粒工序成为限速步骤，可根据设备实际情况设定为100-15OrPm。通过对各因素的影响进行评估，干法制粒工序的关键工艺参数有：压辐压力 (bar)、压辐间隙(mm)及压辐转速，其中压辐压力对颗粒性质有关键影响。 实验设计：首先对压辐压力进行考察，根据最大压力范围内(<16Obar)设置单 因素考察实验，可分别考察压力为20bar、40bar > 70bar、10Obar等不同压力。 不同压力参数条件下得到的薄片，通过直接观察能得到薄片的厚度和感知硬度 等,但信息有限。将干压得到的颗粒通过测定粉体学性质能较直观的体现出差异, 毕竟，一个稳定的处方工艺需要量化的指标控制而非经验。将所得的干压颗粒继 续进行下一步工艺，可以提现出颗粒性质的差异，例如某处方颗粒性质对流动性 和可压性影响如下表表2:制粒压力对流动性和可压性的影响制粒压力 (bar)休止角()振实密度(g/cm3)粒径分布()60目以下可压性流动性20440.6736好压片硬度95N差20390.6825好压片硬度86N较好403S0.7024好压片硬度56N拗子70410.7130较差压片硬度46N较差1360.7424较差压片硬度35N好同样压力条件下(20bar),通过对细粉进行二次干压来控制细粉的比例可改 善粉体的流动性，干压制粒压力增加至70bar或120bar时，颗粒的可压性明显变 差，说明颗粒做的过实、过硬，筛选出工艺可接受的压力范围为20-70bar.在压辐压力单因素考察的基础上，设计因子试验或正交试验，各因子水平根 据物料实际情况进行设定3。例：某处方设置三因素三水平试验如下表3。表矢不同水平下工艺变量考察因素I工艺变量水平A压锯压力(bar)204060B压根转速(rpm)61014C压辐间隙(mm)1.01.52.0根据压片工艺或溶出的实际情况，设定可接受的标准，筛选出工艺变量的参数范围。表4为举例，具体参数还需根据实际情况设定。表4各工艺变量下粉体响应参数粉体参数可接受标准应用Yl松密度（g/cm，）0.4-0.55根据物料实际情况判断，松密度 可用于总混工艺,计算装料系数.Y2振实密度（g/cm3）0.5-0.70体现了颗粒之间的压实情况， 能够反映粉体的可压性Y3休止角（。）31-40930时流动性好，a40时可以 满足生产过程中流动性的需求。Y4卡尔系数（%）15-35卡尔系数在1125%时，流动性 好，理想填充状态；卡尔系数在 2535%时，可流动也可填充。Y5粒度分布，60目以下30体现了细粉的占比，细粉占比可 影响粉体的流动性小试参数考察完成后，小试基础可为中试放大提供数据支持，若小试批和中 试批都将使用同一型号的干法制粒机，则批量的放大仅仅是延长制粒时间，工艺 参数可保持不变，若干法制粒设备发生变换，将基于风险评估重新对干法制粒高 风险因素进行研究。例：一台中试干压机设备参数如表5所示，该中试设备具有 更大的压辐面积，生产能力更高，各参数也已发生改变。表5：干法制粒放大批设备参数及放大策略性能参数参数范围放大策略压*昆尺寸（mm）275压镀尺寸为设备固定参数，压实 物料的原理与小试一致。成品粒度（mm）O.2-2.O放大批粒度大，屿小试批使用筛 网保持一致最大成型压力（bar）2成型压力在小试范围的基础上适 当增加考察范围，分批取样测定 粉体学性质螺旋送料转速（Sm）25-120螺旋送料转速与压辑转速二者为 联动作用，通过小试薄片的厚度 迸行调节，小试批与中试批薄片 厚度基本保持一致压辐转速（rpm）8*28制粒转速（rp<n）80-2制粒转速与生产能力相匹配，根 据实际情况调整考察生产能力（kh）80-3压制温度（IC）<40系统自动控制小试的设备参数与放大批并不具有对应的关系，但二者之间仍然存在紧密的 联系，即制得的颗粒状态保持一致，参考小试颗粒的量化指标逆向考察中试干法 制粒各参数，可避免因颗粒性质偏差较大影响其它工艺步骤。参考文献1贾晓伟，吴丹丹，单长智,等.干法制粒技术在中药制剂中的应用探究J 中国设备工程(10):2.2崔福德,龙晓英.药剂学M.北京:人民卫生出版社,2011:235-2393夏永恒，贾可.琥珀酸曲格列汀干法制粒工艺参数探索J.海峡药学, 33(6):3.干法制粒工艺及应用的研究干法制粒是一种将粉体原料经过压辐压实、粉碎整粒直接制成满足用户要求 的颗粒的生产工艺它可以改善原料粉末的物理特性，解决粉末粒径大小不 一、密度不均、流动性不好、易于成层的问题。加工后的粉末粒度均匀性更好， 堆积密度显著增加，流动性有所改善，并且其溶解度、孔隙率和比表面积等可控 制，对辅料本身的要求不像粉末直压那么苛刻，有助于提高后续混合或压片工艺 的生产效率。与湿法制粒相比，干法制粒的优势明显。在制粒过程中，干法制粒主要利用 的是物料本身的结晶水,一般不需要添加剂,尤其适用于对水和对热敏感的料粉。 而且该方法可以连续地直接成型、造粒，相比于湿法制粒工艺，省略了加湿和干 燥工序，工艺链条短，生产中出现偏差的概率小，投资成本更低。干法制粒制造 的片剂，由于所用的干粘合剂的粘合作用较小，因此溶解速度快、溶解性能有所 改善1。与干法制粒制造设备相比，湿法制粒设备的清洁时长更长且周期更频 繁。另外，干法制粒的放大操作并不复杂，湿法制粒放大时在制粒和干燥过程中 要监测的主要和次要变量要多得多。01工作原理目前市场上大多数干法制粒机的工作原理都是类似的，本文以费兹帕克品牌 的干法制粒机为例(如图1所示)，对其工作原理进行介绍：料粉经水平送料螺杆 输送,在垂直送料螺杆作用下进行脱气和预压,被推至两个挤压转轮的弧形槽内， 经过压辐(压辐表面的不同构造可以应对不同的粉料，以防止粉料在被压辐咬入 时打滑)挤压变成料片；料片通过压辐后，在重力和表面张力的作用下脱离压辐, 少量未脱落的料片被刮刀刮下，所有脱落的料片会继续进入粉碎整粒机，经过粉 碎整粒工艺制成颗粒。干法制粒机不仅可以独立生产，有些还会配置后续循环工 艺：整粒后的颗粒会进入振动筛过筛分级，得到符合要求的颗粒产品，筛下细粉 返回水平送料螺杆循环制粒。图1干法制粒机02关键工艺参数通过对各因素的影响进行评估，可以发现干法制粒工序的关键工艺参数有： 压辐压力、压辐间隙及压辐转速。其中压辐压力对颗粒性质有着极为重要的影响。 压辐压力决定了压片的压实程度，压辐间隙决定了压片的厚度，压辐转速决定了 物料在辐压区停留的时间。另外，在粉碎环节中，转速和筛网的孔径都会决定最 终颗粒的粒径。(1)压辐压力：指两个压辐施加在料粉上的力，会直接影响料片的压实性, 对料片的硬度也有影响，是关键的工艺参数。压辐压力过小，压出的料片易碎， 容易造成细粉量多的问题；遇到细粉量较多的情况，可以考虑适当增加压辐压力 或者提高送料速度。当然，压辐压力并非越大越好，在一段压辐压力范围内，料 片密度会随着压力增大而线性增加，而当达到一定压力值后，再增加压辐压力， 料片密度的增加幅度会显著放缓。压辐压力要综合考虑料粉的稳定性、颗粒粒径 分布、成品崩解溶出等参数后再进行确定。在所制备颗粒能满足粒度分布与流动 性要求的前提下，使用的辐压力应尽可能地控制在较低的水平。如果压辐压力过 大，则压制得到的颗粒会过硬，导致颗粒后续压片的可压性下降，在压片时需要 较大压力才能压制成形，这最终会影响片剂的崩解和溶出。(2)