多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）要点.docx
多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）要点【摘要】 多发性硬化（MS ）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓 鞘疾病，其病变具有时间多发与空间多发的特征。在过去的10年中，MS 在流行病学、病理学、疾病活动与进展等领域的相关研究推动了该病临床 分型、诊断标准、治疗目标的更新，新的疾病修正治疗药物也为治疗策略 提供了更多选择。中华医学会神经病学分会神经免疫学组通过查询和评价 现有研究证据、参考国际共识和指南、结合国情、反复讨论，对中国MS 患者提出了诊断、鉴别诊断、治疗的原则以及具体建议。多发性硬化（MS ）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS ）炎性脱髓鞘 疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS病因尚不明确， EPSteinBalT病毒感染、低血清维生素D水平、日晒不足、吸烟、青少年 时期肥胖等可能为MS发病的危险因素。在过去的10年中，MS在流行 病学、病理学、疾病活动与进展等领域研究推动了临床分型、诊断标准、 治疗目标的更新，新的疾病修正治疗（DMT）药物为治疗策略提供了更多 选择。概论MS好发于2939岁，女性更为多见，男女患病比例为11.512o MS有明显的地域分布及人种差异，高纬度高海拔地区更易发生MS ,亚洲、 非洲、拉丁美洲人群患病率明显低于欧美高加索人种。近年来MS的发病 率及患病率有逐渐增高趋势。一项基于中国住院患者的流行病学资料显示, 中国整体人群MS发病率为0.235/10万人年成人男女患者比例为12.02o 2018年MS被列入中国第一批罕见病目录。一、MS的疾病分型结合临床表现，残疾进展及MRI影像特征将MS临床病程分型如下。1 .临床孤立综合征（ClS ）:指患者首次出现CNS炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少 持续24h ,且为单相临床病程，类似于MS的1次典型临床发作，为单时 相临床病程，需排除其他原因如发热或感染事件。60% 70%的患者在满 足时间多发、空间多发，并排除其他诊断，即可明确诊断为MSo典型的 CIS可表现出视神经、幕上、幕下（脑干或小脑脊髓症候，可以是单个 或多部位同时受累。2 .复发缓解型MS （ RRMS ）:病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80% 85%的MS患者疾病初期表现为本类型。3 .继发进展型MS（SPMS）:约50%的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再或仅有少数复发，残 疾功能障碍呈缓慢进行性加重过程。4 .原发进展型MS （ PPMS）: 10%15%的MS患者残疾功能障碍与 临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有 MS疾病分型中的进展复发型MS （ PRMS I二、MS相关概念1 .疾病炎症相关活动：分为临床和影像两个维度。2 .确定的残疾进展（CDP ）:定义为临床残疾功能障碍较基线时的进展。 通常以3个月或6个月的扩展残疾功能量表（EDSS ）评分增加作为衡量 标准。3 .复发相关恶化（RAW ）:指与临床复发相关的残疾功能障碍的增加。 即在临床发作后90 d之内，残疾功能障碍较基线的增加（图1 %4 .独立于复发活动的进展（PIRA ）:指独立于临床复发的残疾功能障碍 的增加，PIRA可能是构成慢性残疾累积的重要驱动因素（图1 %5 .高活动性MS :又称为侵袭性MS （AMS）,表现为疾病的频繁复发 和MRI新增病变高度活跃新增和（或）强化,疾病病程更具侵袭性， 包括躯体和认知相关残疾功能障碍快速进展。MS的诊断一、MS的诊断遵循2017版McDonald诊断标准（表1 ）。2017年版McDonald诊断 标准较2010年标准进行了以下更改：建议对于典型CIS患者，满足临床 或MRl的空间多发标准，且临床无其他合理解释，脑脊液中出现OCB阳 性即可诊断MS ;症状性和无症状性病变均可用于证明幕上、幕下或脊髓 综合征患者空间多发或时间多发；皮质病变可用于证明空间多发。该标准 旨在促进MS的早期诊断。注意事项：二、儿童MS三、放射学孤立综合征（RIS ）患者无神经系统临床表现，MRI高度提示MS可能，同时缺乏任何其他可 能的放射学病变解释，则可考虑为RISo四、辅助检查MS的诊断具有挑战性，目前尚无特异性的诊断标志物，需要结合临床及 各种辅助检查的支持。1 .MRI: MRl是目前MS最可靠的辅助诊断H具，经典区域的病变特征 以及空间多发和时间多发证据成为MS诊断与鉴别诊断过程中的重要依据。空间多发：时间多发：多发性硬化M RI规范化应用专家共识中推荐采用场强 1.5T(首选推 荐3.0T )的MRl用于MS的诊断。定期进行MRI随访有助于及时识别疾 病活动、评估治疗效果、预测治疗反应,调整治疗策略。2 .实验室检查:(1 )脑脊液常规及生化:MS腰椎穿刺压力多为正常X 2 ) 脑脊液细胞学：可发现免疫活性细胞；(3)IgG鞘内合成：鞘内IgG合成 的检测是临床诊断MS的一项重要辅助指标。(4 ) IgG指数：IgG指数 是反映IgG鞘内合成的定量检测指标,70% 75%的MS患者该指数增高。(5 ) OCB :推荐意见：对于临床怀疑MS患者，需尽早完善脑脊液常规、生化、细 胞学、IgG合成率及OCB等常规及免疫相关检测项目。同时应该完善血 清或脑脊液水通道蛋白4 AQP4 NgG及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG ) -IgG筛查以鉴别。3 .其他辅助检查:(1 )视觉诱发电位(VEP):(2 )光学相干断层扫描(OCT ):4 . MS的鉴别诊断：需与MS鉴别的疾病包括：其他CNS炎性脱髓鞘病、系统性自身免疫 性疾病、感染性疾病、遗传代谢性疾病、肿瘤性疾病、血管性疾病以及功 能性疾病等。在中国尤其应注意排除视神经脊髓炎谱系疾病及髓鞘少突胶 质细胞糖蛋白抗体相关疾病建议进行AQP4-IgG及MOG-IgG的检测。MS的治疗一、治疗原则MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参 与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。二、治疗目标全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复， 提高生活质量。目前，国际上主要通过临床、影像、生物标志物3个维度定期监测评估, 实现疾病无活动证据（NEDA ）,主要指标包括：临床复发（年复发率 CDP （ EDSS评分X MRI （新增T2、铝增强或扩大T2病变脑容积变 化减少每年04% ,此外神经丝轻链、认知功能评估（符号数字模拟试验） 等指标也在逐渐成为可能的观察指标。三、治疗策略首先需对MS患者进行充分评估，平衡安全性、有效性、经济因素、药物 是否可及以及个体偏好等因素后，在循证证据的基础上制定个体化治疗策 略。推荐在初始DMT或转换DMT决策时引入分层治疗逻辑；首先根据 疾病病程分型；其次根据疾病的炎症相关活动以及CDP （包括RAW及 PIRA ）,分别选取有循证依据支持的药物；同时需结合药物作用机制及可 能出现不良反应、患者偏好等作出个体化选择；对于高度活动性MS患者 推荐早期选择更高疗效治疗策略。四、药物的短期及长期安全性原则DMT在应用期间需关注药物短期及长期安全性；原则上应该建立好定期 安全随访机制。五、MS的具体治疗方法L急性期治疗：治疗目标：MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾 程度和防治并发症为主要目标。适应证：并非所有复发均需处理。有客观神经缺损证据且提示恶化,如 视力下降、运动障碍和脊髓、小脑/脑干症状等方需治疗。轻微感觉症状或 无症状影像活跃可无需治疗，一般休息或对症处理后即可缓解。主要药物 及用法如下。(1 )糖皮质激素(以下简称"激素")(2)血浆置换：(3 ) IVIG :2.缓解期治疗（DMT）目前经中国食品药品监督管理局批准,国内已经上市的DMT药物有：特 立氟胺、盐酸芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯、奥法妥木 单抗、醋酸格拉替雷。（1 ）特立氟胺：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS. RRMS和有复发的SPMS 患者（级证据，A级推荐推荐用法：14 mg , 口服，1次d.常见不良 反应：头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT ）水平升高、腹泻、头发变薄。推 荐定期监测ALT水平，若重复检查证实血清转氨酶正常3倍建议停药, 考来烯胺和活性炭粉末口服可加速药物消除（洗脱（2 ）盐酸芬戈莫德：推荐意见：适用于成人和10岁及以上且体重超过40kg的儿童复发型 MS ,包括CIS. RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐推 荐用法：0.5 mg ,口服，1次/5起始治疗的患者和停药超过Ud后重 新开始治疗的患者均需要进行首次用药6h心电监测。常见不良反应：流 感、鼻窦炎、头痛、高血压、咳嗽、腹泻、背痛和肝酶升高、疱疹病毒感 染、支气管炎等，在儿童中的安全性特征与成人患者相似。推荐定期监测 淋巴细胞计数、氨基转移酶水平、黄斑水肿。需注意停药后有很少量病例 报道疾病出现严重恶化。(3)西尼莫德：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CISs RRMS和活动性SPMS 患者(级证据，A级推荐X推荐用法：根据CYP2C9基因型决定维持剂 量。对于携带CYP2C9*1*1或*2*2基因型的患者，维持剂量为2mgd ; 对于携带CYP2C9*1*3或*2*3基因型的患者，维持剂量为1 mg/d ;对于 携带CYP2C9*3*3基因型的患者，禁用西尼莫德。开始服药时应进行4 5d的剂量滴定，推荐每天早晨空腹或进食状态下服用1次。常见不良反 应：头痛、高血压和氨基转移酶升高。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基 转移酶水平、黄斑水肿。鉴于芬戈莫德停药后有很少量病例报道疾病出现 严重恶化，需注意本药停药后出现严重恶化的可能性。(4)奥扎莫德：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CISs RRMS和活动性SPMS 患者(级证据，A级推荐推荐用法：第14天0.23 mg, 口服，1次 /d;第57天0.46mg, 口服，1次/d ;第8天及之后0.92mg , 口服, 1次/5常见不良反应：鼻咽炎、转氨酶升高。重度肝损伤患者不应给予 奥扎莫德治疗。开始治疗前，需要进行心电图、全血细胞计数和肝功能等 检查，无需基因检测。无心脏异常，无需首剂给药监测。使用后建议定期 监测淋巴细胞计数、氨基转移酶水平，有视觉症状患者需监测黄斑水肿。(5 )富马酸二甲酯：推荐意见：成人复发型MS ,包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者 (级证据，A级推荐推荐用法：起始剂量为120 mg , 口服，2次/d ; 7d后，剂量增加至240mg ,口服，2次/d ,并维持。常见不良反应：潮 红、腹痛、腹泻和恶心。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶。(6)奥法妥木单抗：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS. RRMS和有复发的SPMS 患者(级证据，A级推荐X推荐用法：在第0、1和2周皮下注射20mg ; 从第4周开始皮下注射20mg ,每28天1次。常见不良反应：上呼吸道 感染、注射相关反应和注射部位反应。在首次使用奥法妥木单抗之前推荐 进行乙肝病毒筛查，检测免疫球蛋白，完成疫苗接种。(7)醋酸格拉替雷:推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS. RRMS和有复发的SPMS 患者(级证据，A级推荐X推荐用法：2种剂型，分别为20mg , 1次/d 或40mg , 3次/周，皮下注射。常见不良反应：注射部位反应。最常见的 注射部位反应为红斑、疼痛、肿块、瘙痒、水肿、炎症和超敏反应。推荐 定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶。（8）米托意醍:
