2024细胞因子检测的临床意义.docx

2024细胞因子检测的临床意义1、细胞因子与脓毒症中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识指出，对脓毒症高危 患者以及可疑出现全身炎症反应的患者，应当进行细胞因子筛查， 以确定全身炎症反应综合征（SIRS ）的状态。目前众多研究认为主要参与SIRS的促炎因子包括：TNF-a、IIL-1、 IL-6s IL-12s MIFs sCD74x HMGB1等。因此，对于脓毒症高危 感染患者，应当定期进行细胞因子监测（24 h重复），及时发现 可疑脓毒症患者。图1急诊脓毒症预防流程图IL-6 :当炎症反应发生后，IL-6血清浓度的升高早于其他生物标志物，浓度升高之后诱导PCT和CRP生成。研究表明IL-6临界值为52.6 pg/mL时可诊断败血症，当其超过348.92 pg/mL时可诊断败血症休克，且28天病死率明显增高。肿瘤坏死因子（TNF）:研究结果显示,TNF-随着脓毒症 疾病进展而升高，其在死亡组水平显著高于生存组，表明TNF-的 高表达提示患者预后不良。IL-8 :IL-8是强烈的中性粒细胞趋化因子，有研究显示zIL-8在 早期预测脓毒症有重要价值，其诊断敏感度和阴性预测值均比PCT 高。止匕外，IL-8还可以预示脓毒症患者存在多器官功能障碍可能， 可作为脓毒症患者的死亡风险指标。其他细胞因子：如IL-IO是一种负性调节因子，抑制促炎因子 生成和释放，调控炎症反应。IL-Ib通过一系列反应可诱导脓毒症 休克形成等。图2脓毒症引起的免疫功能障碍的各个方面2细胞因子与病毒感染人体感染病毒后，局部的肺上皮细胞以及组织巨噬细胞会分泌大量 的细胞因子，这些细胞因子之间大多相互协同，相互促进，形成炎 症级联反应。图3病毒感染后免疫细胞相互作用网络图干扰素IFN-a :可以促进干扰素刺激基因的产生而进行抗病毒 效应，发挥抵抗病毒感染的作用，但其还是强烈的促炎因子，可能 会引起过度免疫，导致机体损伤。如在新冠病毒感染过程中，病毒 可能通过Toll样受体3以及Toll样受体7转录因子促进I 型IFN的表达，从而使患者症状更加严重。白介素-1 ：其中比较重要的是IL-1和IL-18o在新型冠状病 毒的临床研究中，研究者发现IL-1会明显导致患者体内出现炎症 因子风暴，从而增加患者死亡风险。IL-18同样具有促炎活性，它 会加强IL-1s TNF-以及一些其他趋化因子的产生。TNF a :有研究显示，病毒感染后，用抗TNF-药物治疗后可 明显减少肺部炎症因子水平。在新型冠状病毒感染期间，患者体内 会高表达TNF-,进而出现急性呼吸衰竭，甚至多器官衰竭。而新 冠病毒感染后继发的许多并发症也是由TNF-引起的，如神经炎 性疾病、创伤性大脑损伤、中风等。抑炎因子IL-IO :最主要的功能是促进受损组织的修复。在流感 感染过程中IL-IO是非常主要的抗炎细胞因子。在新冠病毒感染过 程中，IL-Io可能也会对T淋巴细胞起到激发作用，来清除新冠病 毒。3细胞因子与早期细菌感染 IL-6细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2 h达高峰，其升高水平与 感染的严重程度相一致。由于IL-6的升高早于其他细胞因子，也 早于CRP和PCT ,而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的 早期诊断，IL-6还可用来评价感染严重程度和判断预后。但IL-6用来鉴别感染与非感染性疾病的特异性不如PCT和 CRP ,某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术创伤、无 菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。 IL-10IL-10是抗炎反应中的关键细胞因子，其增加与败血症以及包括死 亡在内的不良结局显着相关。研究发现，在14pgmL的临界值下， IL-10表现出比CRP更高的曲线下面积(AUC :0.837 vs 0.807 ), 并显示出高特异性(97%)和中等灵敏度(75%)。将CRP与IL-IO 联合使用，发现AUC更高(为0.860 ),同时增加了诊断特异性 (98% ) o其他细胞因子如IL-2 ,研究发现其是最特异性的生物标志物，特异性为100% , 灵敏度为28%o然而，IL-2的AUC很低，仅为0.610 ,这表明 预测准确性较差。图4两组CRP ( a )、IL-10 ( b)水平分布；CRP、IL-IO及两者联合预测脓毒症的ROC分析(C)4细胞因子与嗜血细胞综合征噬血细胞综合征（HLH ）是体内炎症细胞因子过度分泌造成身体多 器官多组织损伤的一系列综合征。研究表明，细胞因子在HLH的 诊断与鉴别诊断，以及反映患者治疗状态及预后等方面起着重要作 用。IL-2 :血清IL-2水平有助于判断HLH的病情严重程度及预 后，可溶性IL-2受体（sIL-2R ）是诊断成人HLH的敏感指标， 而且较高水平的sIL-2R还与病情缓解状态及治疗反应密切相关。IL-6 :在系统性自身炎症性疾病或朗格汉斯细胞组织细胞增生症 诱发的HLH中，IL-6水平较高；而在EB病毒相关的HLH中， IL-6水平较低;在儿童HLH患者中，低水平的IL-6往往提示预 后较好。ILJO:高水平的IL-10不仅为诊断HLH提供帮助，目诊断时 的高IL-10水平（ 129 pgmL）也是成年HLH患者总体生存 率低的独立危险因素。INF :研究表明，HLH相关临床表现可由IFN-Y通过炎症和 血液学的双重途径共同驱动，降低IFN-Y水平将有助于改善患者器 官功能衰竭情况，使患者获得更好的生存状态。5细胞因子与自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病（AITD ）是临床上常见的甲状腺疾病，主要 包括Graves病（GD）和桥本甲状腺炎（HT ）。IL-2 : IL-2的靶细胞主要有T细胞、B细胞、NK细胞等，在 这些靶细胞的表面均表达IL-2受体（IL-2R）。研究发现IL-2Ra基 因启动子内的低甲基化可增加CD4+x CD25+调节性T细胞中 IL-2R（ CD25 ）的表达,竞争性地结合IL-2 ,影响T调节细胞的 发育和免疫抑制功能，从而导致AITD的发生。IL-2R主要参与 GD的发病机制，而非HToIFN-a: IFN-a常用于慢性乙型肝炎和各种癌症的治疗，随着在 临床上的应用，发现IFN-a会增加AITD的发病率。研究发现， 与健康人相比，HT患者的血清IFN-a水平显著升高，而GD患 者和健康人相比没有差异。IFN-Y : IFN-Y表达的升高与HT密切相关。研究发现，HT组 患者的血清IFN-Y水平及循环IFN-Y基因表达水平较健康对照 组显著升高。IL-17:IL-17可通过激活NF-B通路，上调IL-6的表达，从 而上调甲状腺细胞中程序性细胞死亡配体1的表达 加速甲状腺炎症浸润。研究发现，与健康对照组相比，GD组和HT组患者的IL-17s IL-6s TNF-s NF-B及其mRNA水平均显著升高。6细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤微环境（TME ）1 ）细胞因子如IL-2、IFNy和IFN-Y可以促进TME的抗肿瘤 反应，IFN- , IL-2 , IL-12和IL-I 5等可以增强淋巴细胞或骨髓细 胞的细胞毒活性，抑制细胞生长。2 ）某些细胞因子与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，如TGF-, TNFs IL-1s CXCL12等促进肿瘤细胞的存活和增殖。3 ） IL-10 , IL-4和TGF-等细胞因子会产生免疫抑制。4）TNFzIL-1zIL-1和IL-6等细胞因子可促肿瘤炎症发生，促 进血管形成等。TGF-和各种趋化因子可促进肿瘤细胞的侵袭性。Antitumour effectsFibrobtastPro-tumour effectsIterferongCD8*TNKcelI1MacrophageNeutrophilDirect growth inhibition (for example. Interferons andTGF)Enhanced cytotoxic activity of myeloid cells (for example. IFN)Enhanced cytotoxic activity of lymphocytes (for example. IFN, IL-2t IL-12 and IL-15)Promote abnormal ECM production and immunosuppression by cancer-associated fibroblasts (for example. TGF and IL-l)Immunosuppression (for example. IL-IOt IL-4 and TGF)promoting inflammation (for example, TNE IL-Ia IL-l入 Promote EMT and invasiveness.；of tumour cells (for example,TGF and various chemokines)ILY, IL-10, TGFPromotion of tumour cell SUrViVaL sternness and proliferation (for example, TGF. TNE L-l and CXCL12)Neoangiogenesis(for example, TNF, IL-6 and various chemokines)图5细胞因子在肿瘤微环境中的作用（红色矩形：促肿瘤作用；绿色矩形：抗肿瘤作用）细胞因子与肿瘤治疗高剂量重组IL-2在1992年和1998年被FDA批准用于转移性肾细胞癌（RCC ）和黑色素瘤的治疗。重组人IL-7或改良形式 的IL-7融合到IgG Fc片段能有效诱导炎症性TMEo表1作为癌症治疗的主要细胞因子或细胞因子受体拮抗剂临床试验CytokineKey actions in the TMEMajor challenges and adverse effectsPossible solutions to challengesMain combination partnersRefsIL-2PromotesT cell responses, NKand CD4+ cell proliferation, and antibody production by B cellsShort half-life; vascular leak syndrome and cardiotoxicityPEGylated agonists selective for low-affinity receptor I L-2R (such as bempegaldesleukin and nemvaleukin)Nivolumab(anti-PD-1 mAb)12t22-24.27-33IL-IOGenerally immunosuppressive and anti-inflammatory but with evidence of CD8+ T cell activationShort half-lifePEGylated IL-IO (pegilodecakin)Chemotherapy (FOLFOX), pembrolizumab (anti-PD-1 mAb) Ornivolumab67-79IL-12StimulatesNKand T cell proliferat